導語:
經典的銅代謝紊亂,威爾遜病(WD),最早定義於1912年。
嬰兒早期和晚發病表現現在都得到了很好的認可。現代生化和遺傳流行研究表明,WD可能比之前的普及率要高得多。
WD的早期診斷對於確保患者能夠開始接受適當的治
療至關重要,
但最佳藥物選擇仍存在
不確定性
。
ATP7B突變
的直接基因檢測越來越多地用於確認WD的臨床診斷。WD需要區別於臨床上與肝變性或與WD共享生化異常的
其他情
況
,如血清腦質素水平降低。
01
威爾遜病病因較為複雜,主要由於基因突變導致,全世界範圍內發病率較高
1、 病因
WD為單基因,自體隱性遺傳。致病基因ATP7B
編碼了
銅運輸P型ATPase。現已發現500多個ATP7B
突變
。其中大部分是誤區突變、編碼區域中的小刪除和插入或拼接結構突變。專家也觀察到較不常見的
遺傳機制,
包括整個外洩、促進區域突變、同時存在三種
致病
性
改變和單基因失調,但相對較少。
ATP7B突變存在,但不同
人群差異很大。
點突變H1069Q是中歐、東歐和北歐患者最常見的ATP7B突變,來自這些國家的WD患者中50-80%
至少
攜帶
一個H1069Q等位基因。
而基因的缺陷導致完全缺失或
非功能性
ATP7B 蛋白質活性的突變與早期發病相關:這些突變相對罕見,但是與其他更常見的ATP7B
突變
建立堅定的基因型-表型相關性的系統嘗試
基本上失敗
了。
建議將特定點突變(如 H1069Q)與 WD
晚發性神經學
表現之間的關聯,但在獨立佇列中
未得到確認。
缺乏基因型-表型相關性、臨床差異和可變滲透性
表明
存在決定個人銅耐受性水平或銅儲存能力的
修飾基因。
基因修飾劑,如在
甲基苯甲酸酯E
(ApoE)的E4等位基因的存在或多型性(MTHFR)可能有助於WD發病年齡,但這些研究
等待在更大
,獨立的人群中確認。
在細胞水平上,致病性ATP7B氨基酸替代的功能後果
差異很大
,即使替代處於同一功能領域。細胞內銅水平升高
導致氧化應激
和自由基形成,以及線粒體功能障礙,獨立於氧化應激而產生綜合效應導致肝細胞和腦組織以及其他器官
的細胞死亡。
2、 流行病
1984年估計,WD的異質ATP7B突變載體
頻率
為1:30000,根據這一條件估計發病率為1:30000,
因
此
早於ATP7B作為致病性WD
基因的識別。
這一流行率估計至少部分基於假設,並受到質疑。最近在東亞進行的大規模篩查研究表明,根據大群體的腦血漿(CP)水平測量,WD的
患病
率要高得多。
最近完成了英國WD的首次遺傳
流行研究
,對於整個ATP7B編碼區域和相鄰的拼接位點在1000個明顯健康的新生兒對照中進行了測序。
資料顯示,
ATP7B異質基因突變攜帶者的
患病率
(大約為40人中1人)出人意料地高,預測英國WD的患病率為1:7000。在孤立的人口中,WD的患病率可能要高得多。
專家計算的WD遺傳流行率資料(
如果推斷
,表明目前英國WD病例約為9000例)與臨床診斷的WD患者數量顯著減少之間存在顯著差異,
這很可能
至少部分是由於ATP7B突變的
滲透率降低
。然而,相關的研究也引起了人們的擔憂,即在相當一部分受影響的個人中,WD可能仍未被
識別
,尤其是需要注意晚期診斷是WD最常見的死因。
02
威爾遜病的症狀較為典型,和帕金森病較為類似,也可以導致出現精神異常
1、 發病年齡
WD 的神經症狀通常始於第二或第
三個十年
。而只有 46/1223 (3。8%)WD患者在一個大群體成為症狀超過40歲,其中約2/3有神經症狀。
晚發
與WD表現+70歲也是有據可查的。因此,
不應該
因為病人年紀大而排除WD的診斷。相反,據報在嬰兒早期發病的WD,最年輕的發病年齡為9個月。然而,所有在嬰兒早期被診斷出患有遺傳性確診WD的兒童都
出現肝症狀:
目前尚不清楚在這麼小的時候出現神經損傷的嬰兒中是否也應該考慮 WD 。
2、類帕金森病
WD獨特的神經特徵,如肌
張力障礙或
帕金森病的頻率在不同的病例中差別很大。古典的翼擊震顫或拍打震顫與誦讀困難相結合的存在
強烈地表明
WD的診斷。然而,任何其他更常見的震顫形式,
如休息,
行動,或意圖震顫也可能發生。WD中最常見的震顫形式是
不規則的
、有點抽搐的、肌張力障礙的震顫。Dystonia 存在於至少三分之一的患有 WD 神經學演示的患者中,並且可以導致多發抽搐和痙攣。
3、神經疾病
精神病症狀可能發生在未經治療和治療
的WD患者。
根據最近的一項文獻評論,20%的人在達到WD的正式
診斷
之前
會去看精神病醫生。在出現精神症狀和診斷WD之間,WD患者的平均發病時間為864天,這些患者的精神病症狀
先
於神經或肝介入
。最常見的精神特徵是
異常行為
(通常增加煩躁或抑制),人格變化,焦慮和抑鬱。精神疾病少見。
黃斑病史、神經精神病
的陽性家族史
和對神經失常症患者的敏感度提高,可以成為此類患者WD的診斷線索。WD可能是未接受治療的
晚期患者
,但通常僅限於受損的執行功能,包括語言智力和
記憶能力
的保護。注意力缺陷可以在有
症
狀
和無症狀的WD患者中發現。
3、肝病
詳細調查WD的其他症狀發現,該種疾病可以導
致肝病
,雖然肝病超出了目前瞭解的範圍,但神經學家需要
意識到
,WD既可能患有急性肝衰竭,也患有慢性肝病,這在臨床上可能與其他肝病無法區分。神經科醫生還
需要考慮
WD的診斷是否為肝腦疾病。相反,
沒有肝
病
的臨床或生化證據並不排除WD。
結
語:
威爾遜病,
一種較為罕見的銅離子沉積病,多和基因突變有關,
大部分患者需要格外注意,該種疾病可能導致細胞損傷,可以導致患者出現類似帕金森的症狀,需要格外注意。
目前全世界範圍內發病率較低,如有敏感基因需要格外注意飲食安全,以防止接觸銅離子。