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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）影響了全球超過四分之一的成年人口，
而且與肥胖、2型糖尿病等代謝疾病密切相關。這也是生活中常說的“脂肪肝”，區別於酒精和其他特定病因引起的肝病。
NAFLD包括一系列疾病過程。最初是非酒精性單純性肝脂肪變（NAFL），如果不及時治療，
肝臟中脂肪的堆積會導致炎症，發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐漸引起肝纖維化
，最終可能發展為肝硬化甚至肝癌。
NAFLD越來越多導致終末期肝病，而很多人可能都不清楚自己患有NAFLD甚至已經處於高風險之中。
然而，目前對於NAFLD結局的瞭解主要基於回顧性分析，資料有所侷限。今日《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）最新發表一項重磅研究，
加深了我們對不同疾病程度NAFLD患者、不同臨床結局真實發生率的瞭解，研究結果對NAFLD的識別和治療都有重要參考意義。
截圖來源：The New England Journal of Medicine
這項研究由美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）支援。對大量NAFLD患者的長期前瞻性隨訪表明，晚期纖維化患者死亡風險大幅升高，尤其是在消化道出血或腹部積液以及肝臟疾病導致腦功能逐漸惡化之後。
這更明確揭示了NASH治療的目標人群。
可以阻止或逆轉肝纖維化，尤其是逆轉至F2期以下的藥物研發將挽救大量生命。同時，
鑑於目前尚無藥物獲批針對性治療NASH，NAFLD早期可逆階段就儘早識別，並干預治療來減重、改善代謝具有重要意義。
此外，值得注意的是，
晚期纖維化患者合併2型糖尿病也很常見
，這也支援了在2型糖尿病患者中篩查肝病的指南建議。
“這是（NAFLD患者）疾病結局真實發生率的
第一幅清晰畫卷
。”主要領銜學者，肝病專家、弗吉尼亞聯邦大學（Virginia Commonwealth University）Arun Sanyal教授介紹。
NEJM同期發表的社論文章也指出，“這是在經組織學確認的NAFLD患者中進行臨床結局觀察的
最大規模前瞻性研究之一
。”
肝臟相關疾病和肝外疾病的整體情況
這項研究的患者主要來自
在三級醫療機構參與NAFLD治療臨床研究的患者群體，均經過活檢發現NAFLD，且極少飲酒或不飲酒。
最終共納入1773名成人患者（平均年齡52歲），進行了中位時間為4年的隨訪，最長達近10年。
在研究開始時，這些NAFLD患者的病情並不簡單。
僅有25%患者未進展到NASH，
超過半數患者（55%）已經有明顯的脂肪性肝炎，20%存在臨界性脂肪性肝炎；其中30%已經發展到F3期（間隔纖維化）或F4期（肝硬化）。
這些NAFLD患者也普遍有合併疾病，
包括高血壓（61%）、糖尿病（42%）、慢性腎病（6%）和既往非肝臟原發癌（10%）。
NAFLD患者起病隱匿且進展緩慢。儘管現實環境中大多數患者可能處於單純性脂肪肝階段，處於後期的NASH患者肝纖維化約7年進展一個等級，不過，
NAFLD患者在幾十年後、甚至晚期階段才得到診斷並不少見，而且合併疾病如
糖尿病、肥胖、血脂異常、高血壓等代謝疾病
還會加速肝病進展。
圖片來源：123RF
在中位數4年的隨訪期間，
47人（3%）死亡，
死亡率為0。57/100人-年。
37人（2%）新發肝臟失代償事件，
最常見的是腦病（30人）和腹水（19人），7人同時發生了兩種失代償事件。
在非肝臟疾病中，最常見的是新發高血壓
（7。8 例/100人-年），
其次是2型糖尿病
（4。8 例/100人-年）、
慢性腎病
（2。5 例/100人-年）、
心臟事件
（0。8 例/100人-年）、
非肝臟癌症
（0。8 例/100人-年）
和腦血管事件
（0。4 例/100人-年）。
肝纖維化越嚴重，臨床結局越糟糕
分析研究基線不同病情患者的結局，資料顯示，
NAFLD患者的全因死亡率隨著肝纖維化程度的增加而增加：
F0-F2期（分別為無/輕度/中度纖維化）：死亡率0。32/100人-年；
F3期（間隔纖維化）：死亡率0。89/100人-年；
F4期（肝硬化）：死亡率1。76/100人-年。
另外，F2期纖維化患者的全因死亡風險是F0/F1期患者的2。3倍（HR 95% CI，0。8-7。0）。但由於整體死亡率低、統計結果置信區間較寬，這些資料
不足以充分說明F2期的風險升高程度
，需要更進一步研究來驗證。
多種肝臟相關併發症也隨著肝纖維化程度的增加而增加，包括（消化道）靜脈曲張出血、腹水、腦病、肝細胞癌。
論文指出，這些資料也為新藥研發提供了洞見，
纖維化從F3期到F2期的消退將有助於減少肝臟失代償事件。
▲不同NAFLD患者臨床結局的發生率（資料來源：參考資料[1]）
這些NAFLD患者的主要死亡原因是肝臟和心血管併發症、癌症、敗血症。
在調整年齡、性別、種族、糖尿病狀態和基線肝臟組織學嚴重程度後，
任何肝臟失代償事件
（靜脈曲張出血、腹水或腦病）
的發生都與全因死亡風險升高近6倍有關
（調整後風險比6。8）。
在不同肝纖維化階段，心臟事件和非肝臟癌症的發生率相似。
圖片來源：123RF
NAFLD與代謝疾病密切相關，尤其是糖尿病
資料還揭示了
NAFLD與糖尿病等代謝疾病的密切關聯。
相比F0-F2期纖維化患者，
F4期纖維化患者的2型糖尿病發病率也更高
（4。45例/100人-年 vs 7。53例/100人-年），
腎功能更差
（腎小球濾過率［eGFR］降低40%以上的發生率為0。97例/100人-年 vs 2。98例/100人-年）。
NASH患者的2型糖尿病和高血壓發病率高於早期NAFLD患者。
NAFLD疾病活動度評分更高
（≥4分，範圍為0-8，評分越高表明脂肪變性、肝細胞損傷和炎症越嚴重）
的患者，2型糖尿病的發病率也越高。
事實上，在Sanyal教授及其團隊和合作夥伴的早期研究中，也揭示了脂肪肝和胰島素抵抗有關。
“
但不少醫生和大眾對脂肪肝的瞭解仍然不充分。
”Sanyal教授進一步強調，在糖尿病患者中有必要關注肝臟健康。“很多全科醫生和糖尿病醫生都認為，糖尿病的根源在於胰島素抵抗，治療糖尿病就解決問題了。而這項研究提示，
在肥胖的糖尿病人群中，一些合併晚期肝纖維化的人也會死於肝病。僅僅治療糖尿病是不夠的。
”