一文盤點原發性肝癌分層篩查與監測要點

關愛生命 科學防癌

2021年4月15~21日是第27個全國腫瘤防治宣傳週,今年的主題是“健康中國健康家——關愛生命科學防癌”。

下面,為大家梳理、分享《原發性肝癌的分層篩查與監測指南(2020版)》[1]的資訊要點,希望能加深大家對肝癌疾病的瞭解。

中國一直被人稱為“肝癌大國”,其原因是過去高發的肝硬化和未抗病毒治療的慢性乙型肝炎。

臨床上把肝癌稱之為“原發性肝癌”,其實包含了起源於肝細胞的肝細胞癌、起源於肝內膽管細胞的肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和肝細胞膽管細胞混合癌(combined hepatocellular-cholangiocarcinoma,CHC)[2],而其中,肝細胞癌最為常見,約佔總體發病比例的85-90%。

肝癌的發生發展是多基因突變、多訊號通路癌變的綜合結果,大多遵循從慢性肝炎、肝硬化、肝硬化增生結節、低級別不典型增生結節(low grade dysplastic nodule,LGDN)、高級別不典型增生結節(high grade dysplastic nodule,HGDN)、早早期肝癌、早期肝癌、進展期肝癌這一過程,這是一個多步驟從分子到臨床的演變過程。

儘管肝癌診療技術取得了較大進步,年齡調整發病率呈逐年下降趨勢,但目前中國肝癌發病人數佔全球55%,肝癌所導致的疾病負擔仍呈上升趨勢,患者5年生存率無顯著性提高。

因此,科學地確定肝癌高危人群、制定分層的監測方案,是早發現、早診斷和提高肝癌總體生存率最關鍵的環節

肝癌相關病因的研究進展

90%以上肝癌病因學較為明確,包括肝硬化、HBV感染、HCV感染、 酒精、 非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD;現更名為代謝相關脂肪性肝病)和糖尿病等,以及致癌物的長期暴露,如黃麴黴毒素和馬兜鈴酸等,肝癌家族史可顯著增加病毒感染人群的肝癌發病風險。

眾所周知,85%-95%的肝細胞癌具有肝硬化背景[3]。慢性HBV相關肝硬化患者肝癌年發生率為3%-6%,是我國肝細胞癌的首要病因[4];HCV肝硬化肝癌發生率為2%~4%[5]。

但是,HBV和(或)HCV相關肝硬化患者,抗病毒治療後獲得持續病毒學應答(sustained virological response,SVR),其發生肝癌的風險顯著降低。與HBV和(或)HCV相關的肝硬化相比,酒精性肝硬化發生肝細胞癌的風險,較其低2-3倍。

肝硬化進展為肝細胞癌的風險受年齡、性別、病因、肝癌家族史和糖尿病等相關因素影響

其中年齡較大、男性、合併血小板計數低(<100×109/L)和食管靜脈曲張的患者,更容易發生肝細胞癌。

全球範圍內,HBV感染是肝細胞癌的首要病因,尤其是在東亞和非洲國家。具有肝癌家族史的HBV感染者有更高的肝細胞癌風險。

乙型肝炎E抗原(HBeAg)狀態、外周血HBV DNA載量、HBV基因型和相關基因突變等與肝細胞癌風險有關。

值得注意的是,肝細胞癌累積發病率與HBV DNA 水平並非呈線性正相關

當HBV DNA載量為104-106複製/ml時,肝細胞癌發生的風險比(hazard rates,HR)最高,而當HBV DNA載量為>106複製/ml時,HR值反而有所下降。對於HBeAg陰性,HBV-DNA定量在2000-20000IU/ml,且HBV核心抗原(HBcrAg)≥10KU/ml時,肝細胞癌發生風險顯著增加。

在抗病毒治療時代,HBsAg、HBcrAg定量與HBV-DNA互補,可作為預測HBV感染者進展為肝細胞癌的標誌物。>50歲的HBV患者,即使HBsAg消失,肝細胞癌發生的風險仍較高。

HCV感染引起的肝細胞癌,主要是由於其導致的肝硬化引起。在HCV感染者中,引起肝細胞癌風險增加的因素主要有男性、年齡較大、合併人類免疫缺陷病毒或HBV感染、糖尿病、長期飲酒和肝癌家族史等。

酒精性肝病是歐美國家肝細胞癌的主要病因,NAFLD是目前全球最常見的肝臟疾病,正在成為肝細胞癌的重要病因。

本部分指南推薦意見

慢性乙型肝炎是肝細胞癌的

主要病因

(A1)。酒精、代謝相關性疾病患者肝癌的發病率逐年增加(B1)。黃麴黴毒素B1增加HBV感染、酒精性肝病患者肝癌的發生風險(A1)。

各種原因導致的肝硬化是肝癌發生的重要環節,慢性HBV相關肝硬化是我國肝細胞癌的

首要病因

(A1)。

肝癌高危人群的辨識與分層

我國肝細胞癌的主要高危人群主要包括有兩個型別:

未抗病毒治療的慢性HBV或HCV 感染者;

未獲得SVR的慢性HBV或HCV 感染者。

同時,肝硬化也是全球各指南公認的肝細胞癌高危人群,但肝硬化發生肝細胞癌的風險,因病因等不同而異。

那麼,如何對其進行評估判斷呢?有以下三種不同的風險評估模式:

根據肝硬化進行風險判斷

主要工具為多倫多肝細胞癌風險指數(Toronto HCC risk index,THRI)。

該指數納入了年齡、性別、肝硬化病因(自身免疫性肝病0分,獲得SVR的丙型肝炎0分,其他肝病36分,脂肪性肝炎54分,未治療的慢性HCV或慢性HBV各97分)以及血小板計數等變數,構建了總計366分的THRI 模型。

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▲ 表1。多倫多肝細胞癌風險指數模型引數與賦值

在這個模型中,<120分判斷為低危組、120-240分判斷為中危組、>240分判斷為高危組。

這個模型的意義是,從肝細胞癌高危的肝硬化患者中,進一步分出極高危人群。比如說,具有以下特徵的肝硬化患者,發生肝細胞癌的風險更大

合併糖尿病;

超聲發現肝臟結節1-2cm或病理學為低級別不典型增生結節(LGDN)、高級別不典型增生結節(HGDN);

肝硬化結節≤1cm,未接受抗病毒藥物治療或治療後仍持續存在低病毒載量HBV-DNA患者。

而這個量表,在我國也得到了很好的認證。

根據HBV感染進行風險判斷

HBV感染對肝細胞癌的形成,我們可以透過兩個量表進行分析。一個是我國臺灣學者制定的REACH-B量表;而另一個,是歐洲學者制定的PAGE-B量表。

REACH-B量表,主要用於評估HBV感染的直接影響,其中引數包括性別、年齡、ALT、HBeAg狀態和HBV-DNA水平5的引數,共17分。其中低危組為0-5分,中危組為6-11分,高危組為12-17分。

PAGE-B量表,用於評估抗病毒治療後HBV感染患者發生肝細胞癌的危險度。該量表更加簡潔,主要有年齡、性別和血小板計數三個引數組成,共計25分。低危組0-9分,中危組10-17分,高危組18-25分。

下圖是兩個模型引數和賦值的簡單比較結果。

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▲ 表2。REACH-B模型和PAGE-B模型引數與賦值的比較

此外,針對HCV感染者、NAFLD和酒精肝病患者及肝癌家族史中肝細胞癌風險分層均有不同量表,但仍需進一步評估。

肝癌低危人群(估計肝癌發病率

模型得分:HBsAg陽性,REACH-B評分≤5分(未抗病毒治療) ,或PAGE-B評分≤9分(B2)

免疫耐受期HBV感染者(A1) ;

抗病毒治療獲得SVR的HBV或HCV相關慢性肝炎(A1) ;

ALT、血小板正常非病毒性肝病(B1)

肝癌中危人群(估計肝癌發病率1~3%)的特徵:

模型得分:(1) HBsAg陽性, REACH-B評分6~11分(未抗病毒治療) 或PAGE-B評分10~17分(B2) ;(2) 肝硬化患者THR I評分≤240分(B2)

年齡

ALT正常非病毒性肝硬化或ALT異常慢性非病毒性肝炎(C2);

肝癌高危人群(估計肝癌發病率 >3且≤6%)的特徵:

模型得分:(1) HBsAg陽性, REACH-B評分≥12分(未抗病毒治療) 或PAGE-B評分≥18分(B2) ;(2) 肝硬化患者THR I評分>240分(B2)

(1) 未抗病毒治療或抗病毒治療後LLV的HBV或HCV相關肝硬化(Al1;

非病毒性肝硬化患者伴糖尿病或(和)一級親屬肝癌家族史(B1);

男性,年齡≥40歲;女性,年齡>50歲;未抗病毒治療HBV/HCV相關慢性肝炎(B1)。

肝癌高危人群要如何篩查?

腹部超聲由於其操作簡便、靈活、無創和價格低,被很多國家的指南推薦作為肝癌的篩查方法。對於直徑>2cm的肝臟腫瘤,根據病灶血供等特徵,腹部超聲有助於鑑別其良惡性。有研究表明對於直徑<2cm、2-3cm、4-5cm和>5cm的肝癌,超聲診斷的靈敏度分別為:39-65%、76%、84%和90%。但是,超聲容易受到檢查者的經驗、手法和細緻程度的影響,也受患者是否肥胖的影響。

甲胎蛋白(AFP)的水平與腫瘤大小有關,部分良性肝病、肝母細胞瘤和胃腸道惡性腫瘤患者血清AFP亦會升高。總體而言,AFP診斷肝細胞癌的靈敏度為25%-65%,特異度為80%-94%。基於此。2010年AASLD和2018年EASL已經不再將AFP作為診斷肝細胞癌的必備指標。

儘管上述兩項檢查存在弊端,但是,腹部超聲聯合血清AFP檢查可提高肝細胞癌診斷的靈敏度,仍作為肝癌監測的一線工具。

DCP也稱維生素K缺乏症或拮抗劑Ⅱ誘導的蛋白質(PIVKA-Ⅱ)在不同腫瘤大小、不同人群以及不同病因中,診斷肝細胞癌的能力均優於AFP,並且兩者沒有關聯性。

AFP-L3是AFP的巖藻糖基化變異體,慢性肝炎和肝硬化患者AFP的主要成分為AFP-L1,肝癌患者AFP主要成分為AFP-L3。有研究顯示:AFP-L3診斷肝細胞癌的總體靈敏度和特異度分別為48。3%和92。9%。

血清AFP聯合AFP-L3及PIVKA-Ⅱ檢測,可提高早期肝癌的檢出率

對於肝癌極高危險人群中,釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)增強h核磁可提高對肝硬化增生結節、低/高級別不典型增生結節的鑑別能力,顯著提高早早期肝癌的檢出率。

本部分指南推薦意見

腹部超聲檢查聯合血清AFP是肝癌監測的一線工具(A1)。

血清AFP聯合AFP-L3及PIVKA-2檢測,可提高早期肝癌的檢出率(B2)。

肝癌極高危險人群中,Gd-EOB-DT-PA 增強MRI可提高對肝硬化增生結節、LGND和HGND的鑑別能力,顯著提高早期肝癌的檢出率(B1)。

液體活檢等新的肝癌血清標誌物,無論是單獨還是聯合的,作為肝癌篩查和檢測的血清學指標,仍缺乏臨床充分評估與嚴格驗證,不推薦用於常規篩查與監測。

肝癌的人群監測

全球各指南推薦的肝癌監測間隔並不一致,2019年國家衛健委釋出《原發性肝癌診療規範》推薦:肝癌高危人群每6個月監測1次。極高危人群,每3個月常規監測1次,每6-12個月行增強CT 或核磁檢查。對於中低危人群可每年常規檢測1次。

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▲ 圖1。肝癌高危人群的分層篩查與監測路線

對於肝癌根治術後患者,前2年可每3個月常規監測,採用增強CT或核磁,檢查可發現肝癌早期復發轉移。2年後可每6個月進行常規檢測。除此之外,有效的抗病毒治療和靶向藥物單藥或聯合免疫檢查點抑制劑等方案,也是肝癌術後復發和轉移的重要手段。

而未來,需要進一步研究基於人工智慧的影像學大資料標誌物,鑑別肝硬化再生結節與 HGND及早期肝癌的臨床價值。在平衡肝癌監測的公共衛生策略和長期成本效益的基礎上,提高社會認知,讓醫務人員和患者,均能提高對肝癌監測的依從性,是非常必要的。

最後,希望大家關注肝臟健康,關愛身邊的肝癌患者!

參考文獻

[1] 中華預防醫學會肝膽胰疾病預防與控制專業委員會,中國研究性醫院學會肝病專業委員會,中華醫學會肝病學分會等。原發性肝癌的分層篩查與監測指南(2020版)[J]。中華肝臟病雜誌,2021,29(01):25-40。

[2] 中國抗癌協會肝癌專業委員會,中華醫學會肝病學分會肝癌學組,中國抗癌協會病理專業委員會等。原發性肝癌規範化病理診斷指南(2015版)[J]。臨床與實驗病理學雜誌,2015,(3):241-246

[3] Forner A, Reig M, Bruix J。 Hepatocellular carcinoma。 Lancet。 2018 Mar 31;391(10127):1301-1314。

[4] 中華醫學會感染分會,中華醫學會肝病學分會,慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]。中華肝臟病雜誌,2019,27(12):938-961。

[5] 中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病學分會。丙型肝炎防治指南(2019年版)[J]。中華肝臟病雜誌,2019,27(12):962-979。