出血在左,血栓在右——如何應對肝硬化凝血功能障礙

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肝硬化患者凝血功能障礙與其預後密切相關,臨床怎樣規避肝硬化患者出血的風險,尤其是如何降低有創操作的肝硬化患者的出血風險?另外,肝硬化患者也有血栓形成的風險,尤其是門靜脈系統的血栓形成,對於肝硬化門靜脈高壓症的預後有著重要的影響。臨床上該如何處理呢?

一、肝硬化凝血功能障礙的

診斷方法以及分層管理

失代償期肝硬化死亡風險的評估常用MELD評分,該評分包含膽紅素、INR和肌酐三個變數,這三個變數的自然對數值與死亡風險的呈直線正相關。其中,死亡風險隨著INR的升高而增大。

肝硬化患者中促凝血及抗凝血處於微妙的平衡中。下圖顯示了肝硬化的促凝及抗凝機制。左邊紅色部分是凝血過程,右邊藍色部分是抗凝過程,根據二者誰佔優勢,而最終表現為凝血傾向或者出血傾向。

出血在左,血栓在右——如何應對肝硬化凝血功能障礙

圖1。 肝硬化的促凝和抗凝機制

一項研究分別納入了44例肝硬化患者和44例健康對照,肝硬化患者的PT及APTT較對照組均明顯延長,而蛋白c和抗凝血酶都是低的,說明肝硬化患者不僅存在凝血功能障礙,也存在著抗凝血功能的不足。觀察凝血因子II/蛋白C的比值,可以發現肝硬化組較正常對照組明顯升高,就此很難評估肝硬化患者究竟是促凝機制還是抗凝機制在發揮主要作用。但是血栓彈力圖(Thromboelastography,TEG)給了我們一個新的角度來認識這個問題。

血栓彈力圖可以描述血液凝固的這一動態過程。曲線的前半部分代表凝血過程,後半部分代表纖溶過程(圖2),其中有 4個關鍵值:R值是血液開始凝固的時間,也叫反應時間;K值是形成比較堅固的血凝塊的時間,叫做凝固時間;α角是纖維蛋白聚集的速度;兩側曲線最大距離MA代表血凝塊的強度(圖3)。

出血在左,血栓在右——如何應對肝硬化凝血功能障礙

圖2。 血栓彈力圖

出血在左,血栓在右——如何應對肝硬化凝血功能障礙

圖3。 血栓彈力圖的4個關鍵值

由上圖可知R值反映的是凝血因子的功能,延長可透過輸注新鮮冰凍血漿糾正;K值及α值反映的是纖維蛋白原功能,K值延長及α值減小可透過輸注冷凝蛋白糾正;MA反映的是血小板的功能,減小可透過輸注血小板糾正。應用TEG可以指導肝硬化患者在進行有創操作前如何針對性應用血製品來減少出血的風險。TEG臨床應用的侷限在於缺少對於出血風險判斷的相關資料。

總之,在肝硬化患者出血時需要考慮其是否存在凝血功能障礙,可透過TEG進行評估,另外還需考慮門靜脈高壓的因素及肝外的一些因素,比如腎衰、細菌感染等。在一般治療的基礎上,評估風險受益比,可考慮選擇一些安全的內鏡技術止血治療。

二、肝硬化凝血功能障礙:

如何處理出血與血栓的矛盾

肝硬化患者既有出血的風險,又有血栓形成的風險。由於肝硬化既存在血小板及凝血因子減少,又存在抗凝物質的減少,在低水平上的平衡很容易被打破,既容易出血,又容易出現血栓。之前的研究發現,對血小板9/L者有創操作相關的出血發生率較高。

從目前已有的評估出血風險的實驗室檢查指標看,比如凝血酶原時間、INR和面板出血時間都不是可靠的指標,血小板計數相對可靠,但是針對不同的操作沒有確定的安全閾值。

纖維蛋白原常用的目標值為>120 mg/dL或>150 mg/dL,但缺乏良好的臨床證據。凝血酶生成檢測是非常有用的研究工具,有臨床應用前景,但需進一步評價。纖維蛋白溶解(纖溶亢進檢測)有一定前景,但標準化和可靠的檢測方法尚未廣泛使用,需要進一步評估。

血栓彈力圖反映了除血管內皮因素外從凝血到纖溶的全過程,對於評估肝硬化患者的凝血功能,並指導臨床方面具有較重要的意義。下圖提示了血栓彈力圖對於臨床的指導意義,但這並不是所有醫院都能開展的專案。

出血在左,血栓在右——如何應對肝硬化凝血功能障礙

圖4。 血栓彈力圖指導臨床決策

肝硬化合並門靜脈血栓後需要用抗凝藥物。目前最常用的抗凝藥物為低分子肝素和維生素K拮抗劑華法林(需檢測INR),以及IIa因子抑制劑(達比加群酯)和Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)等。但總的來說還需要進一步觀察積累經驗。

針對血栓形成可以應用溶栓治療,如重組組織型纖溶酶原啟用物(rt-PA)等,需要監測INR,纖維蛋白原、D-二聚體,抗凝血酶III,並且每48小時複查超聲。總之,溶栓的風險相對較高,抗凝治療相對安全。

對於有出血風險的患者,目前針對慢性肝病相關的血小板下降有一些干預措施,如刺激血小板生成的藥物白介素11,促血小板生成素及我們參與臨床試驗的阿伐曲泊帕等,另外透過脾切、脾栓等減少血小板的破壞也可使血小板增加。

小結

總之,肝硬化患者同時存在出血和血栓形成的風險,應注意規避危險因素。肝硬化急性門靜脈血栓和進展門靜脈血栓均可以進行抗凝治療。慢性肝病患者往往面臨較多的侵入性操作,血小板減少除增加出血外,還可增加患者術後死亡風險。

血小板輸注和補充新鮮血漿是當前預防出血的主要手段。阿伐曲泊帕等新藥為擇期侵入性操作的臨床管理提供了新的選擇。雖然凝血-抗凝血系統較為複雜,但血栓彈力圖(TEG)為指導合理抗凝與促凝藥物的應用提供了較可靠的手段。

作者:國際肝病 來源:國際肝病