冠心病已成為危害我國人民生命健康的大敵，抗栓治療是冠心病介入治療的關鍵之一，更好的實施安全有效的精細化抗栓治療，將給我國冠心病患者的救帶來積極的作用。為此，蘇州工業園區心血管健康研究院發起“抗栓大講堂”專案，本期課程由北京大學第一醫院霍勇教授帶來《氯吡格雷/阿司匹林單片複方製劑抗血小板治療中國專家共識》（以下簡稱“共識”）的深入解讀。
共識的背景及意義
中國心血管疾病負擔日漸加重，已成為重大的公共衛生問題，帶來了沉重的經濟和社會負擔。《中國心血管健康與疾病報告2019》顯示，我國心血管疾病患病率及死亡率仍處於上升階段，推算心血管疾病現患病人數3。30億，其中腦卒中1300萬，冠心病（CAD）1100萬；據流行病學模型預測，與2000年至2009年相比，2020年至2029年至少增加780萬（增加69%）CAD事件以及340萬（增加64%）CAD死亡；心血管疾病死亡占城鄉居民總死亡原因的首位，佔居民疾病死亡構成的40%以上。
腦卒中或心肌梗死等心腦血管疾病的最終結局都是發生血栓，沒有血栓就沒有事件，沒有血栓就極少有死亡，因此抗血小板治療，尤其是長期應用抗血小板治療至關重要。然而，我國臨床實踐中ACS患者抗血小板治療依從性仍較差，從而導致出血缺血事件仍較多。在納入15，141例≥18歲ACS住院患者的CPACS2研究中，僅19。4%持續雙聯抗血小板治療（DAPT）至12個月，12個月的主要不良心血管事件發生率為5。76%~6。42%，主要出血發生率為1。19%~2。22%；納入10，016例ACS患者的OPT-CAD研究顯示，未行血運重建的ACS患者僅31。64%堅持DAPT至12個月，而PCI患者也僅有67。47%持續DAPT至12個月，且非血運重建ACS患者中，DAPT持續時間＜12個月的心臟性死亡、心肌梗死和卒中的複合終點發生率顯著高於DAPT持續時間≥12個月的患者（3。19% vs。 1。71%，P=0。045）。
為提高基層醫師對規範抗血小板治療的重視，改善患者抗血小板治療依從性，更好地指導抗血小板單片複方製劑（SPC）的合理使用，由中國醫師協會心血管內科醫師分會發起並制定了《氯吡格雷/阿司匹林單片複方製劑抗血小板治療中國專家共識》，並發表在《中國介入心臟病學雜誌》上。
共識要點概述
該共識的總體框架主要包括冠心病現狀及治療困境、SPC的定義及應用現狀和冠心病患者SPC抗血小板治療管理三大方面。
SPC的定義及應用概況
SPC是按藥物相互作用理論製成的多活性組分製劑，其目的是利用藥物相互作用的有益因素改善和提高藥物的整體治療效應，增加患者依從性。抗血小板複方製劑主要有氯吡格雷/阿司匹林SPC。
目前國內外已有多種SPC應用於臨床，與冠心病危險因素控制相關的主要包括抗高血壓複方、抗高血脂複方、抗血小板複方、降糖複方等，並已有大量證據表明，其較單藥或單藥聯合治療具有更佳的臨床獲益。氯吡格雷/阿司匹林SPC屬於抗血小板複方製劑，最早於2008年8月8日在新加坡獲得首次上市批准。截至2019年11月17日，氯吡格雷/阿司匹林SPC在70多個國家獲得批准。考慮到東亞患者人群的出血風險較西方患者人群更高，阿司匹林達到緩釋效果的Tab in tab（片中片）劑型更適用於東亞患者人群，工藝改進的Tab in tab劑型的氯吡格雷/阿司匹林SPC於2013年首次在日本獲批上市，後在韓國上市。據估計，氯吡格雷/阿司匹林SPC的總累積暴露量為14。922億患者日。該SPC已積累了一系列良好療效及安全性證據，10月11日中國國家藥監局（NMPA）公示顯示，賽諾菲（Sanofi）申報的5。1類新藥“氯吡格雷阿司匹林片”上市申請已獲得批准。
氯吡格雷/阿司匹林SPC的適應證與禁忌證
每片氯吡格雷/阿司匹林SPC包含氯吡格雷75 mg和阿司匹林100 mg，承認口服一片，每日一次。適用於：（1）NSTE-ACS（包括不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗死），包括PCI後置入支架的患者；（2）ST段抬高型ACS患者，可合併在溶栓治療中使用。雖然，現有的藥品說明書中適應證未涉及慢性冠狀動脈綜合徵（CCS）患者，但對CCS行PCI的患者指南建議DAPT維持6~12個月，所以抗血小板SPC在此類患者應用也是合理的。
禁忌證包括對任一活性物質（氯吡格雷、阿司匹林）或輔料有超敏反應、重度肝功能損傷及活動性病理性出血，如消化性潰瘍或顱內出血。由於存在藥物成分阿司匹林以下情況也禁止使用：（1）對非甾體抗炎藥具有超敏反應，以及存在哮喘、鼻炎和鼻息肉症狀；（2）患有肥大細胞增多症且正在使用乙醯水楊酸的患者可能導致重度超敏反應（包括伴潮紅、低血壓、心動過速和嘔吐的迴圈性休克）；（3）嚴重腎功能不全（肌酐清除率＜30 ml/min）；（4）妊娠晚期；（5）嚴重心力衰竭患者。
SPC抗血小板治療的優勢
氯吡格雷/阿司匹林SPC
採用特殊工藝Tab in tab
，片芯為100 mg阿司匹林；中間為腸溶包衣層可使阿司匹林在腸道釋放，不在胃部溶解；外層為含硫酸氯吡格雷75 mg的速釋層，可快速起效（圖1）。相對於膠囊或非腸溶片劑，Tab in tab劑型可減少阿司匹林引起的胃腸道不良反應。
圖1
氯吡格雷/阿司匹林SPC治療的療效不劣於單藥聯合治療，在中國人群開展的2項生物等效性研究顯示氯吡格雷/阿司匹林SPC與單藥聯合治療具有生物等效性，耐受性良好，安全性結果相似；ACCEL-COMBO試驗顯示氯吡格雷/阿司匹林SPC治療期間的P2Y12反應單位不劣於單藥聯合治療；一項前瞻性非劣效Ⅳ期研究結果顯示，氯吡格雷/阿司匹林SPC與單藥聯合治療的抗血小板反應相似，且無嚴重不良事件或血栓性心血管併發症，藥物引起的不良反應發生率較低。
研究表明，與阿司匹林+氯吡格雷單藥聯合治療相比，氯吡格雷/阿司匹林SPC治療ACS患者的依從性更高。法國一項納入390例行PCI的ACS患者研究結果顯示，在治療30天時，氯吡格雷/阿司匹林SPC組患者的不依從率顯著低於氯吡格雷+阿司匹林單藥聯合治療（7% vs。 17%）。涉及1200萬參與者的義大利大型社群研究評估了26，834例ACS患者抗血小板治療藥物的應用，結果發現12個月時，氯吡格雷/阿司匹林SPC治療患者的依從率顯著高於阿司匹林+氯吡格雷單藥聯合治療（72。9% vs。 81。5%）。因此，抗血小板SPC能夠提高用藥依從性，從而改善預後。
氯吡格雷/阿司匹林SPC每日一片，給藥方便；簡化治療方案，減少患者用藥負擔；SPC可減少治療費用，改善患者用藥經濟負擔；進一步提高患者的治療依從性，達到整體臨床獲益。
風險評估
由於抗血小板治療本身的潛在出血風險，SPC用於冠心病患者時應進行謹慎評估，主要評估冠心病患者的缺血及出血兩方面風險。常用的缺血風險評估工具為GRACE風險評分，此外可根據冠心病種類、合併症、靶血管病變情況、PCI相關因素（支架型別、PCI複雜程度、術中併發症）等因素評估患者的再次血栓風險；使用CRUSADE、HAS‑BLED、ABC評分等出血風險預測模型評估患者的出血風險。
抗血小板SPC使用指導
（1）STEMI患者：①對於直接行PCI的STEMI患者，如已在術前給予氯吡格雷300~600 mg和阿司匹林300 mg負荷劑量，隨後可直接起始氯吡格雷/阿司匹林SPC，需至少維持12個月；②對於STEMI靜脈溶栓患者，如已給予氯吡格雷300 mg和阿司匹林300 mg負荷劑量，隨後可直接起始氯吡格雷/阿司匹林SPC，常規維持12個月。
（2）NSTE-ACS行PCI患者：可儘快給予氯吡格雷300~600 mg和阿司匹林300 mg負荷劑量，隨後直接起始氯吡格雷/阿司匹林SPC治療，常規維持12個月。
（3）未行血運重建的ACS（包括STEMI和NSTE-ACS）患者：急性發病時應儘快給予氯吡格雷300 mg和阿司匹林300 mg負荷劑量，隨後可直接起始氯吡格雷/阿司匹林SPC治療，根據出血風險，維持6~12個月。
（4）對於起始應用替格瑞洛+阿司匹林的患者，如出現與替格瑞洛相關的不良反應，如呼吸困難，可被動（反應性）進行DAPT降級，轉化為氯吡格雷/阿司匹林SPC（每日1片）；為預防替格瑞洛相關不良反應，也可在1個月時主動（預防性）進行DAPT降級。
（5）終止氯吡格雷/阿司匹林SPC後，推薦氯吡格雷或阿司匹林長期口服。
（6）CCS行PCI患者：建議氯吡格雷300~600 mg和阿司匹林300 mg負荷劑量後，SPC療程為6個月，但因6個月SPC並不適用於所有CCS患者，故應基於患者的具體情況酌情調整SPC的持續時間。高缺血風險的CCS患者可延長SPC療程至12個月，高出血風險的CCS患者應縮短至3個月。
抗血小板SPC應用的注意事項
與阿司匹林及氯吡格雷的作用機制相關，其聯合使用可能出現的最常見不良反應為出血。出血相關的患者因素包括：高齡、女性、低體重、慢性腎病、貧血、心力衰竭、高血壓病、糖尿病、原有血管疾病、血小板減少症、既往出血病史、抗血小板藥物高反應性等。對於這些特殊型別患者，需在治療過程中加強隨訪，動態地評估血栓及出血兩方面風險，制定個體化的診療方案。冠心病患者待病情穩定後，可根據臨床危險因素或風險評分評價缺血和出血風險，如存在較高缺血和（或）出血風險，可考慮延長或縮短氯吡格雷/阿司匹林SPC療程。目前常用的風險預測模型主要有DAPT評分和PRECISE‑DAPT評分。對於PCI術後DAPT維持12個月內未發生任何事件的患者，若DAPT評分≥2分，可考慮延長DAPT（至30個月）；評分＜2分，考慮標準療程DAPT（12個月）。對於接受PCI的患者，若PRECISE-DAPT評分≥25分，可考慮短期DAPT（3~6個月）；評分＜25分，考慮標準DAPT（12個月）或長期DAPT（12~24個月）。臨床上應根據患者具體情況採取相應措施。
隨訪及觀察指標
除出血相關症狀、體徵之外，血小板功能檢測及血小板計數可作為輔助檢測指標，主要用以預防血小板過度抑制繼發的出血不良反應。若出現血小板減少至100×109／L（或者較基線相對下降＞50%）以下，可酌情停用SPC，改為單藥抗血小板治療；若血小板進行性下降，應酌情停用抗血小板藥物。若發生危及生命的出血，如大量明顯的泌尿系統、呼吸系統或消化道出血，活動性顱內、脊柱內、眼內出血，或任何引起血流動力學不穩定的出血，應立即停用所有抗栓藥物，一旦出血停止，則重新評估是否需要SPC或單藥抗血小板治療。對於血小板計數升高的患者，往往出血風險與缺血風險並存，建議在密切監測血小板功能的前提下繼續SPC治療，必要時改為強效P2Y12受體抑制劑和阿司匹林的DAPT，並探尋原發性疾病，進行針對性治療。
總結
與單藥聯合治療相比，抗血小板SPC一天一片使用更方便、胃腸道反應更少、患者依從性更好，從長遠來看具有成本效益，可作為DAPT的長期給藥方式。該專家共識為基層醫務工作者提供了詳細的SPC使用指導，望推動SPC在基層的規範使應用。