2021年10月13-15日，第37屆歐洲多發性硬化治療與研究委員會大會（ECTRIMS 2021）於線上舉行。MRI的應用和對影像學biomaker的不斷探索在多發性硬化（MS）診療過程中發揮著越來越重要作用，對影像學應用的探索也是此次會議中備受關注的話題。
MRI
有助於重新定義MS亞型
在真實世界及臨床研究中，MRI病灶的活動性相比臨床復發能更敏感地評估疾病活動性1。
MS是一種進展性疾病，患者可從復發緩解型MS（RRMS）進展為繼發進展型MS（SPMS）。SPMS患者根據疾病是否活動可分為活動性（aSPMS）和非活動性（naSPMS）。然而，在現實世界和臨床研究中，磁共振成像（MRI）中病灶的活動和/或復發對判斷臨床是否活動的意義仍有待進一步研究。來自英國倫敦瑪麗王后大學的Gavin Giovannoni教授就這一問題進行了研究，並在此次ECTRIMS會議上釋出了研究結果。
在Adelphi真實世界MS疾病專項專案（DSP）中，SPMS患者（3580例）被分為aSPMS佇列（最近一次MRI≥1個新發病灶和/或過去12個月復發≥1次；n=1889）和naSPMS佇列（過去12個月無新發病灶且無復發； n=665）。在EXPAND研究中，共納入1652例患者，在篩查前2年內≥1次復發和/或在基線時MRI≥1個強化病灶的患者被歸類為aSPMS（n=779），而在篩查前2年內沒有復發且基線時MRI無強化病灶的患者被歸類為naSPMS（n=866）。基線時，安慰劑組患者中263例為aSPMS，283例為naSPMS；研究期間，疾病活動度的證據透過定期MRI（每年檢查1次）或復發時MRI（發生復發時即檢查）評估。
Adelphi真實世界MS DSP的研究結果顯示，在過去12個月中，naSPMS患者（與aSPMS相比）有更高的擴充套件殘疾狀態量表（EDSS）評分，且較少接受MRI檢查（接受MRI檢查比例較低，且每個人做的MRI掃描次數更少）。這類患者（與aSPMS相比）患中重度疾病（由臨床醫生評估）的比例更高，並且沒有接受任何疾病修飾治療（DMT）。此外，研究還發現對於aSPMS患者而言，疾病的活動更多是在定期MRI中發現而不是臨床復發檢查時發現。
另外，EXPAND研究發現在安慰劑組中，基線時被歸為naSPMS的患者，在隨訪中有超過50%的患者被發現有疾病活動，而MRI是相比於臨床復發更敏感地判斷疾病活動的方法。
綜上所述，以上研究提示MRI是比復發更敏感地評估疾病活動度的工具。在Adelphi真實世界MS DSP中，儘管nsSPMS患者疾病嚴重程度較高，且較大一部分患者並未進行任何DMT治療，但由於naSPMS佇列接受MRI檢查率遠低於aSPMS佇列，使得naSPMS佇列中監測到疾病活動度的機會下降，並導致後續治療的機會減少，因此這個問題應該引起重視。此外，EXPAND研究顯示，基線時被歸為naSPMS的患者，在隨訪中有超過50%的患者被發現有疾病活動。這說明準確定義aSPMS和naSPMS仍有困難，將患者定義為naSPMS具有潛在的負面影響，導致對SPMS患者的管理不佳，需要引起重視。
MRI在歐洲國家的應用情況
北愛爾蘭研究表明MRI在MS管理中起關鍵作用2。
MRI可對MS患者病灶負擔提供客觀、量化的資訊，還可以監測不良事件，其結果可影響DMT決策。為了評估北愛爾蘭MS醫師使用MRI的情況，S Ramsay等人進行了以下研究並將結果發表於此次ECTRIMS會議上。
該研究分析了300例患者，其中274例有MRI資料。對患者接受MRI掃描的適應症進行分析：29%為檢查復發情況，54%為定期監測，6%為DMT基線掃描，7%為診斷性工作，2%為進行性多灶性白質腦病（PML）監測。268例患者的MRI掃描部位有所不同，其中29%只掃描了腦部，3%只掃描了脊髓，68%掃描了腦部和脊髓。對274例MRI掃描的病灶活動性分析：61%未見新發病灶，25%存在新發病灶，僅1%發現病灶擴大，13%缺少既往可對比的成像。115例掃描中使用了釓劑。未接受DMT治療的患者中，62%存在MRI活動病灶。
在79例復發的患者中，42%存在新發/擴大的病灶。在148例定期監測的掃描中，15%存在新發/擴大的病灶。與單獨的腦部掃描和單獨的脊髓掃描相比，腦部和脊髓的聯合掃描有更高的活動病灶檢出率（分別為18%、14%和30%）。然而經過分析，與只掃描腦部相比，在復發檢查（p=0。71）或常規監測（p=0。28）中腦部和脊髓聯合掃描並沒有顯著增加活動性病灶的檢出率。在13例接受那他珠單抗治療的患者中，62%的患者需監測PML（符合MAGNISM定義），在高風險患者中這一比例升高至75%。
在接受MRI掃描的274例患者中，14%（37例）接受過DMT升級，12%（33例）等待掃描後的進一步檢查。71例掃描顯示新發/擴大的病灶，且70例患者已變更或有可能變更治療方案。
這項研究提示對於北愛爾蘭的MS患者，MRI最常被用於對疾病的常規監測，其次是針對臨床復發的監測。大部分MRI檢出採用腦部和脊髓聯合掃描，但該方法可能並不會提高活動性病灶的檢出率。因此，由臨床決定的掃描是關鍵。總體而言，MRI掃描在MS管理中至關重要，臨床中合理應用這一資源是關鍵。
影像Biomarker的獨特臨床價值
中央靜脈徵可作為影像學標記物用於MS診斷3。
MS的準確診斷是MS管理過程中的第一步，但同時也是充滿挑戰的一步。對存在腦部MRI異常和非典型臨床症狀的MS患者來說，嚴格遵守多發性硬化的診斷標準，並進一步進行臨床、實驗室和放射學評估是必要的，並有能夠幫助明確診斷。
中央靜脈徵（CVS）可成為診斷多發性硬化的新指標。血管改變在MS中的作用早在19世紀60年代就有被提及。2000年，Tan等人利用T2序列，首次發現MS病灶多位於靜脈周圍。此後，靜脈的成像技術也有了很大改善。
一項使用高場強MRI對腦病灶中央靜脈成像的研究顯示，若具有中央靜脈徵的病灶比例大於40%，可認為該患者患有MS，若該類病灶的比例小於40%，則認為患者未患MS。
北美MS成像合作組織（NAIMS）明確了中央靜脈徵的定義，在T2序列影象中滿足下列條件時，可認為存在中央靜脈：表現為低訊號的細線或小點；可在至少兩個垂直的MRI平面上看到，並且在至少一個平面上顯示為一條細線（直徑
有研究評估了中央靜脈徵作為MS診斷的影像學標記物的能力。結果顯示54。2%的CIS患者存在中央靜脈徵病灶，病灶數量中位數為3；47。4%的MS患者存在中央靜脈徵病灶，病灶數量中位數為4。而在NMOSD、系統性紅斑狼瘡（SLE）、偏頭痛及叢集性頭痛、糖尿病及老年對照組中，存在中央靜脈徵病灶的患者比例分別為16。7%、20。4%、17。4%和15。0%，病灶數量中位數分別為0、1、1、0。提示中央靜脈徵在MS患者中更為常見。
綜合來看，中央靜脈徵作為MS診斷的影像標記物有廣闊的前景。
鐵環病灶與MS長期殘疾狀況相關5。
在MS中，短期研究發現被鐵環（IR）包圍的白質病灶與更嚴重的臨床表現相關，但長期研究還較為缺乏。A。 Altokhis等人進行了一項為期10年的觀察性研究，以研究CIS和MS患者中IR病灶（IRL）的存在和頻率是否與更嚴重的殘疾程度有關。結果顯示基線時41例患者中共發現132 IRL（中位數2，IQR1-5）。在隨訪時，57例RRMS和CIS患者中，18例進展為SPMS（50% IR+），39例未發展為進展型疾病（33% IR+）。基線和隨訪時，存在IR病灶的患者其EDSS評分、年齡相關多發性硬化嚴重程度（ARMSS）評分的中位數更高。即使對病程進行校正後，基線時IRL數量也是10年後EDSS評分的預測因子（p=0。005）。該研究表明使用7T評估的IRL與基線和10年後的臨床殘疾情況都相關。有IRL的患者比沒有IRL的患者ARMSS/EDSS平均高1階。DMT是否能影響IR病灶的發展仍有待進一步研究。
11C-PBR28 PET和MRI融合展現MS腦白質中活化的小膠質細胞與髓鞘含量間存在關聯6。
活化的小膠質細胞對髓鞘化同時具有破壞和保護性作用。Valeria Barletta等人將11C-PBR28 PET和MRI技術相結合，研究了不同階段的MS患者活動性和非活動性WM病灶中髓鞘含量的變化、小膠質細胞活化和髓鞘化間的關係，以及小膠質細胞活化和脫髓鞘與臨床結局間的關係。結果顯示，活動性病灶周圍白質（WM）的較非活動性病灶周圍WM髓鞘含量低（p=0。003），但與白質病灶（WML）和外觀正常的白質（NAWM）相比沒有顯著性差異。體素分析顯示，幾個WM區域的偽參考區（SUVR）和髓鞘含量負相關（p11C-PBR28 PET是檢測MS WM中炎症活動的一種實用的工具，WM中（特別是病灶周圍的WM）的炎症活動顯示出對髓鞘化的不利影響。這一發現凸顯了病灶周圍組織在MS進展中的重要性。由於髓鞘含量和11C-PBR28攝取量都與臨床殘疾相關，因此預防WML的發生仍然是疾病管理的主要目標。
MRI標準化及對MS療效的定義
MRI可用於MS疾病診斷及療效監測4。
用於診斷及治療療效監測的標準化MRI採集步驟分別是什麼？
對於診斷，主要進行的是腦部MRI和脊髓MRI：
➤腦部MRI：首先應注射造影劑，之後使用PD-TSE、T2-FLAIR和T1-Gd序列進行掃描。注射造影劑和T1-Gd序列掃描至少應間隔5分鐘。推薦磁場強度為3T，空間解析度為3D，或高質量的2D序列。
➤脊髓MRI：同樣首先應注射造影劑（雙倍劑量）。推薦使用矢狀位T2加權、質子密度（PD）加權以及矢狀面T1加權序列（與注射造影劑間隔至少5分鐘）。若條件允許，還可使用軸位T2加權序列。推薦的磁場強度為1。5T，空間解析度為2D。在脊髓MRI中使用雙倍造影劑劑量是非常重要的，PD和STIR序列的敏感性遠高於T2加權序列。
對於MS的監測，共識推薦初始MRI應在診斷及治療前進行，治療3-6個月後重新設定基線，並在重設基線的12個月後進行第一次隨訪，24個月後進行第二次隨訪，之後每年進行隨訪。僅推薦在初始時採用MRI釓增強掃描，此後增強掃描非必須。另外建議，即使是病情穩定的患者，若條件允許仍每年進行隨訪。
MRI是排除其他診斷的最佳方式嗎？可以如何鑑別診斷MS和其他疾病，如腦血管病、視神經脊髓炎譜系障礙（NMOSD）和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體疾病？
MRI是一種非常有前景的診療技術。在影像診斷方面，最具挑戰的或許是鑑別MS和小血管病，因為兩者的影像學表現相似。此外，一些患者（尤其是偏頭痛）的人口統計學特徵與MS相同，為鑑別診斷更添困難。鑑別的要點之一為病灶分佈。小血管疾病累及更深部的白質，其腦室周圍病灶多為/有更多杯狀和彎曲狀，幕下病灶通常是對稱的，且以同心的方式發展（MS中病灶以離心的方式發展）。
此外，還可以透過結合3D FLAIR和SWI（被稱作FLAIR*）進行鑑別。FLAIR*可以很好地呈現中央靜脈徵，可在臨床中區分MS和其他型別的疾病。
如何定義治療成功或失敗？
在風溼免疫學中，無疾病活動證據（NEDA）已被確定為臨床研究和患者護理的目標。NEDA或可同樣應用於MS以評估治療成功或失敗。
專家點評
專家簡介
劉亞歐教授
醫學博士， 主任醫師
首都醫科大學附屬北京天壇醫院放射科學科帶頭人
青年北京學者
雙博士學位（中國首都醫科大學2013年，荷蘭阿姆斯特丹自由大學Vrije Universiteit Amsterdam 2017年）
主要社會任職為亞太多發性硬化學會中央委員會委員
《Neuroradiology》編輯
主持國家自然基金和北京市自然基金專案5項
入選國家“萬人計劃”青年領軍人才、科技部科技創新領軍人才、北京市自然科學基金傑出青年、北京市“高創計劃”青年拔尖人才
發表文章＞130篇，累計影響因子＞500
影像學為臨床醫生提供了全新視角從認識多發性硬化（MS）這個炎性脫髓鞘、神經退行性疾病。本次歐洲多發性硬化治療與研究委員會大會（ECTRIMS 2021）也帶來了很多影像學相關的新進展。
英國倫敦瑪麗王后大學的Gavin Giovannoni教授的研究提示MRI活動性病灶是比臨床評估的復發能更敏感地評估疾病活動度的工具，未來對MS亞型的定義可能將更多依賴MRI評估。而MRI作為一項相對成本較高的檢查技術，其在臨床中的利用情況和價值產出如何？北愛爾蘭研究表明MRI在MS疾病管理中起關鍵作用，但腦部和脊髓聯合掃描可能並不能提高活動性病灶的檢出率。因此，臨床中合理應用這一技術是關鍵。此外，隨著影像技術的發展，研究發現中央靜脈徵對於MS診斷具有獨特的價值，該徵象可作為相對特異的MS影像學標記物，未來具有廣闊的前景。此次大會也重點討論了2021最新MAGNIMS影像指南中關於MRI標準化採集的步驟。在標準化採集的前提下，MRI的結果將直接影響臨床對治療成功或失敗的判斷。基於MS脫髓鞘與炎症性活動並存的病理本質，聯合11C-PBR28 PET和MRI的先進影像技術可將同時展現小膠質細胞的啟用與髓鞘含量變化成為可能。
影像學的不斷探索使我們更加見微知著，更能深入地從病理角度看待MS，且為臨床診斷、疾病監測、亞型分類和治療成敗等提供不可或缺的重要資訊。
參考文獻：
1。 Giovannoni G， et al。 MRI Activity versus Relapses as Markers of DiseaseActivity in SPMS： Data from Real World and Pivotal Clinical Studies。 ECTRIMS2021。
2。 Ramsay S。 Evaluating the use and impact of Magnetic ResonanceImaging in the management of Multiple Sclerosis in Northern Ireland。 ECTRIMS2021。
3。 Evangelou N。 The central vein sign and its diagnostic contributionto MS。 ECTRIMS 2021。
4。 Meet Expert 2： MRI in clinical practice： lesions， atrophy andbeyond。 ECTRIMS 2021。
5。 Altokhis A， et al。 Clinical longitudinal study of iron rims in whitematter MS lesions。 ECTRIMS 2021。
6。 Barletta V， et al。 Multimodal imaging with 11C-PBR28 MR-PET andsynthetic MRI reveals a direct association between activated microglia andmyelin content in the MS brain white matter。 ECTRIMS 2021。