一、概述

急性髓系白血病（acutemyelocyticleukemia，AML）是一種惡性血液病，病情發展迅速，發病率隨著年齡增大而明顯升高，平均發病年齡為66歲［1］。在美國AML患者中，適合接受骨髓移植治療的患者不足百分之十，而且大多數患者化療無效，易進展成復發或難治性AML，5年生存率不足百分之二十六［2］。

恩西地平（enasidenib，Idhifa）是一種異檸檬酸脫氫酶2（isocitratedehydrogenase2，IDH2）抑制劑，由Agios和Celgene聯合開發，於2017年8月1日由美國食品藥品管理局（FDA）批准上市，用於治療攜帶IDH2基因突變的成人復發或難治性AML［3］。

enasidenib以甲磺酸鹽的形式成藥，化學名為：2-甲基-1-［（4-［6-（三氟甲基）吡啶-2］-6-{［2-（三氟甲基）吡啶-4-］氨}-1，3，5-三嗪-2-氨］丙烷-2-醇甲磺酸鹽，分子式為C19H17F6N7O•CH3SO3H（C20H21F6N7O4S），相對分子質量為569。48，難溶於水［4］。該藥為片劑，有50、100mg兩種規格

恩西地平的結構［4］

二、enasidenib的合成路線

6-三氟甲基吡啶-2-甲酸（即1）與甲醇發生酯化反應生成2，2在乙醇鈉、乙醇條件下與縮二脲發生縮合生成3，3在五氯化磷及三氯氧磷存在下發生氯代反應生成4，4依次與1-氨基-2-甲基-2-丙醇及2-三氟甲基-4-氨基吡啶發生親核取代反應得到關鍵中間體7，最後7與甲磺酸成鹽得到目標產物enasidenib［5］。合成路線如下圖所示。

恩西地平合成路線［5］

三、臨床試驗資料

一項納入了199例複發性或難治性AML患者的單臂臨床試驗對恩西地平的有效性進行了評估，經RealTimeIDH2檢測試劑盒檢測，納入者均為帶有IDH2基因突變的患者。該試驗評估了治療後無疾病症狀且血細胞計數完全恢復（稱為完全緩解，CR）的患者百分比，以及治療後無疾病症狀且血細胞計數部分恢復（稱為伴隨血液學改善的完全緩解，CRh）的患者百分比。透過至少6個月的治療，有19％的患者在第8。2個月（中位數）時出現了CR結果，有4％的患者在9。6個月（中位數）時出現了CRh結果［6］。該試驗開始時，有157例患者因AML需要輸全血或血小板，其中34％的患者在接受恩西地平治療後不再需要輸注血液或血小板。

臨床試驗資料［6］

四、結語

恩西地平是第一個透過干預腫瘤細胞的代謝來治療AML的藥物，是以分子生物學和生物化學為基礎而研發的。它只抑制腫瘤細胞的酶，而不影響機體正常的三羧酸迴圈，顯示出多層面的首創性。作為罕見病藥物，由於診斷和適應症明確、療效肯定，因而獲得優先審批資格，研發時程9年終獲批准［6］。恩西地平的獲批為AML患者帶來了希望，也為罕見病藥物的研究帶來了新的動力。希望國內外專家能研發出更多、更好的藥物，解除患者的病痛。