作為輔酶。特別是，線粒體能量產生途徑中的許多酶在其氧化還原反應中使用NAD。此外，NAD作為聚（ADP核糖）聚合酶（PARPs）和III類的底物
NAD依賴性脫乙醯酶（sirtuins），調節其活性［7］。
許多研究表明，NAD水平隨著年齡和異常營養狀況而下降，如肥胖（表1）［8-23，96］。NAD水平降低會抑制氧化磷酸化、TCA迴圈和糖酵解中NAD（H）依賴酶的活性，從而導致ATP生成降低［24］。此外，NAD水平降低影響PARP和sirtuins，導致下游分子途徑失活，包括DNA修復、細胞應激反應和能量代謝調節［5］。因此，預防NAD的下降被認為是對抗代謝紊亂的一個有前途的策略。飲食干預是提高細胞和組織NAD水平的理想方法。然而，NAD被認為是質膜不可滲透的，服用NAD不能有效地增加NAD水平［25］。因此，NAD前體，如煙醯胺（NAM）、煙酸（NA）、色氨酸、煙醯胺單核苷酸（NMN）和煙醯胺核糖苷（NR）被用來增加齧齒動物和人類的NAD水平［26］。特別是，NMN和NR的管理有效地提高NAD水平，並有利於肥胖和肥胖
模型
組織
改變
說明
確認
工具書類
肥胖
肝臟
↓
C57BL/6同源小鼠餵食HFD 6-8個月
高效液相色譜法
［8］
↓
用HFD餵養BALB/c小鼠16-20周
酶的
［96］
↓
C57BL/6j小鼠喂HFD 12周
液相色譜/質譜
［9］
↓
C57BL/6j小鼠餵食HFHSD 9或18周
液相色譜/質譜
［10］
→
C57BL/6JBomTac小鼠餵食HFD 6-48周
液相色譜/質譜
［11］
骨骼肌
↓
C57BL/6小鼠餵食HFD 6-8個月
高效液相色譜法
［8］
↓
C57BL/6小鼠餵食HFD 3-9個月
高效液相色譜法
［12］
↓
C57BL/6小鼠餵食HFD 6-16周
液相色譜/質譜
［13］
脂肪組織
↓
C57BL/6小鼠餵食HFD 6-8個月
高效液相色譜法
［8］
↓
C57BL/6同源小鼠餵食HFD 6-16周
酶的
［14］
下丘腦
↓
C57BL/6小鼠餵食HFHSD 4周
液相色譜/質譜
［15］
↓
8月齡db/db小鼠
液相色譜/質譜
［15］
老化
肝臟
→
C57BL/6小鼠（25-31個月大，3-6個月大）
高效液相色譜法
［8］
↓
C57BL/6 J小鼠（24個月大，6個月大）
高效液相色譜法
［16］
↓
人類（>60歲vs。
酶的
［17］
↓
雄性C57BL/6 J小鼠（20個月大，4個月大）
酶的
［17］
↓
雄性C57BL/6小鼠（32個月大，5個月大）
液相色譜/質譜
［18］
↓
雄性C57BL/6 N小鼠（24個月大，3個月大）
液相色譜/質譜
［19］
骨骼肌
↓
C57BL/6小鼠（25-31個月大，3-6個月大）
高效液相色譜法
［8］
↓
C57BL/6 J小鼠（22個月大，6個月大）
酶的
［20］
↓
C57BL/6 J小鼠（24個月大，6個月大）
高效液相色譜法
［16］
↓
雄性C57BL/6小鼠（32個月大，5個月大）
酶的
［18］
↓
C57BL/6小鼠（24月齡vs。4月齡）
高效液相色譜法
［21］
↓
C57BL/6 J小鼠（22-24個月大，1個月大）
酶的
［22］
↓
雄性C57BL/6 N小鼠（24個月大，3個月大）
液相色譜/質譜
［19］
脂肪組織
↓
C57BL/6小鼠（25-31個月大，3-6個月大）
高效液相色譜法
［8］
↓
雄性C57BL/6小鼠（32個月大，5個月大）
酶的
［18］
高效液相色譜法
小鼠的葡萄糖耐量［8，22，27，28］。NAM還透過減少飲食誘導的肥胖小鼠的氧化應激和炎症來預防肝脂肪變性和改善葡萄糖耐量［29］。鈉可改善糖耐量和脂質代謝，已被用於治療人類血脂異常［30］。本文綜述了NAD與各種代謝性疾病的關係以及NAD前體對這些疾病的治療潛力。
NAD合成和消耗途徑有三種NAD合成途徑，分別稱為挽救、從頭和Preiss Handler，其中NAD分別由NAM、色氨酸和NA合成（圖2）［31］。這些NAD前體是從飲食中攝取的，它們的缺乏會導致糙皮病，並伴有皮膚髮炎、腹瀉、痴呆和口腔潰瘍等特徵性症狀［32］。在哺乳動物細胞中，NAD主要透過煙醯胺磷酸核糖轉移酶（Nampt）從NAM和NAM生成NMN的補救途徑合成
5-磷酸核糖-1-焦磷酸鹽（PRPP）［33］。隨後，NMN與ATP結合，並透過NMN腺苷酸轉移酶（Nmnat）轉化為NAD［34］。在哺乳動物中，有三種Nmnat同工酶由不同的基因編碼。Nmnat1、Nmnat2和Nmnat3分別存在於細胞核、高爾基體和線粒體中
［34］。 打撈路徑與
NAD消耗酶，如PARPs、sirtuins、CD38（T10）、CD157（BST1）和SARM1。這些酶降解NAD併產生副產物NAM［35，36］。Nampt是補救途徑中的限速酶，小鼠Nampt的整體缺失導致胚胎致死［33，37］。此外，小鼠代謝組織（包括骨骼肌、肝臟和脂肪組織）中Nampt的組織特異性缺失降低了每個器官的NAD水平［21、38、39］。大多數色氨酸是從頭合成途徑的前體，在肝臟中消耗，肝臟是唯一擁有該途徑所有合成酶的器官［40］。然而，喹啉酸磷酸核糖轉移酶（Qprt）是從頭途徑中的一種關鍵酶，其缺乏對包括肝臟在內的小鼠組織中的NAD水平沒有影響［41］。這些結果表明哺乳動物細胞中NAD的合成在很大程度上依賴於補救途徑。然而，最近的一項研究表明，從頭途徑有助於巨噬細胞內NAD水平的合成和維持，特別是在衰老和炎症期間［42］。因此，在一定的應激條件下，NAD合成途徑可能在從頭合成和補救途徑之間進行轉換。
雖然Nampt在細胞中起NAD合成酶的作用，但在血清中也有發現。它最初被報道為一種叫做前B細胞集落增強因子（PBEF）的細胞因子，以及一種脂肪因子內脂素［43，44］。Nampt的細胞外形式（eNampt）由多種細胞分泌，包括成熟的脂肪細胞、胰腺β細胞、心肌細胞和肝細胞［37、45、46］。據報道，在正常營養狀態下，細胞內形式的Nampt（iNampt）在細胞質中乙醯化。然而，一旦食物變得稀缺，iNampt就會被SIRT1脫乙醯化［47］。此外，Nampt的脫乙醯化增強了其分泌和酶活性［47］。有趣的是，脂肪細胞中Nampt基因缺失降低了下丘腦NAD水平［47］。同樣，透過中和抗體去除eNampt對下丘腦NAD水平也有同樣的影響［47］。這些結果提示eNampt可能在血液中產生NMN，從而向包括下丘腦在內的各種組織供應NMN。然而，另一項研究確定eNampt不參與細胞外NMN的產生，因為血漿中NAM、ATP和PRPP的生理濃度不足以催化Nampt［48］。因此，eNampt對細胞外NMN生成的貢獻仍存在爭議。
NR是一種替代的NAD前體，一項使用各種化學抑制劑的研究表明，NR透過平衡核苷轉運蛋白（ENTs）被整合到細胞中［49，50］。在細胞內，NR透過煙醯胺核糖苷激酶（NRK）轉化為NMN，哺乳動物細胞中NRK1的敲除消除了NR的NAD合成。有趣的是，NRK1還調節NMN的NAD合成［51］。在NRK1基因敲除小鼠中，給予NMN未能增加肝臟、腎臟和棕色脂肪組織中的NAD水平［51］。此外，一項使用穩定同位素標記的NR和NMN的研究表明，NMN在細胞外被去磷酸化為NR［51］。這些結果表明，NMN在細胞外轉化為NR後被併入細胞中。同時，最近的一項研究確定Slc12a8為NMN轉運體［52］。這項研究表明，Slc12a8直接透過質膜轉運NMN，肝細胞中Slc12a8的缺失大大減少了NMN的摻入。Slc12a8在小腸中強烈表達，可能有助於口服NMN。因此，NMN的攝取途徑可能因組織型別而異。因此，有必要進一步研究NAD前體對每個組織和/或細胞的攝取模式和動力學。
肥胖
肥胖是各種代謝疾病的基本病理生理學，如糖尿病、血脂異常和脂肪肝。一些研究表明，細胞內NAD水平隨著肥胖而降低，在多種小鼠組織中，包括脂肪組織、骨骼肌、肝臟和下丘腦［8、10、12、15］。此外，肥胖會導致輕度炎症，炎症細胞因子，如IL-1β、IL-6和TNF-α在各種組織中被誘導，包括脂肪組織、肝臟和骨骼肌［53］。這些炎性細胞因子損害Nampt的基因表達［8，54］。在人類中，一些研究發現肥胖患者的脂肪組織、血清和肝臟中Nampt水平降低［55–57］。然而，一些研究報告了相互矛盾的結果［58–62］。人們認為eNampt主要從脂肪組織中釋放［37，44］。因此，肥胖患者脂肪組織數量的增加可能導致eNampt分泌增強。小鼠脂肪組織特異性Nampt過度表達也顯示血漿eNampt水平顯著升高［47］。iNampt水平降低與肥胖組織中NAD水平降低相關；然而，肥胖中eNampt增加的生物學意義尚不清楚。因此，有必要進行進一步的研究，以揭示肥胖患者eNampt水平升高的作用。
相反，NMN或NR給藥可防止飲食誘導肥胖小鼠NAD水平的降低（表2）［27，28，65］。此外，NR給藥透過增加能量消耗部分抑制了餵食高脂肪飲食（HFD）小鼠的體重增加［8，28］。長期服用NMN的小鼠表現出更高的能量消耗和體力活動，衰老期間的體重增加受到抑制［27］。因此，服用NAD前體可以改善飲食和年齡相關的體重增加，使用NMN和NR進行營養干預可能是一種很有前途的減肥策略。
糖尿病
Nampt與胰島素分泌
胰島素抵抗和隨後的胰島素分泌受損構成了2型糖尿病的病理生理學。胰島素敏感性和分泌均由NAD代謝協調［26］。據報道，在雜合子全身Nampt基因敲除小鼠中，胰島細胞的NAD水平降低，這些小鼠中葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）受損［37］。相反，NMN給藥可恢復NAD，並改善這些小鼠受損的GSIS［37］。儘管eNampt被報道為胰島素受體（IR）的配體，並具有胰島素模擬效應，但該研究已被撤回［44］。後來的研究也認為eNampt不能直接啟用β細胞系中的胰島素訊號通路［37］。然而，一些研究表明eNampt對胰島素分泌有積極作用［37，63，66］。據報道，餵食富含果糖的食物（FRD）的小鼠顯示eNampt水平顯著降低，導致胰島炎症增加和胰島素分泌受損［63］。FRD餵養小鼠的胰島細胞表現出炎性細胞因子（包括TNFα和IL-1β）的表達增加，而NMN給藥降低了FRD餵養小鼠的IL-1β表達並恢復了減少的胰島素分泌，這表明eNampt透過NAD合成機制調節β細胞功能［63］。
脂肪細胞Nampt與胰島素抵抗
Nampt的脂肪細胞特異性缺失導致胰島素抵抗，這種影響是全身性的，並不侷限於脂肪組織［67］。脂肪細胞中Nampt的丟失增加了CDK5和PPARγ的磷酸化，導致血清脂聯素水平降低，反過來又增加了血清遊離脂肪酸水平［67］。因此，脂肪細胞特異性Nampt基因敲除（FANKO）小鼠
模型
管理的NAD前導程式
組織中NAD水平
代謝效應
工具書類
肥胖
NMN（500毫克/千克）
長期：肝臟↑，骨骼肌↑，WAT→短期：肝臟↑
改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性
［8］
NMN（500毫克/千克）
未顯示
改善胰島素分泌，抑制炎症
［63］
不超過500毫克/千克
肝臟↑，骨骼肌↑
改善葡萄糖耐量、肝臟檸檬酸合成酶活性和甘油三酯積累
［64］
天然橡膠（400毫克/千克）
肝↑，骨骼肌↑，蝙蝠↑，水→，腦→
增強的線粒體生物合成，
提高胰島素敏感性，抑制體重增加
［28］
NR（3g/kg）
肝臟↑
改善葡萄糖穩態和肝脂肪變性，抑制體重增加，預防糖尿病神經病變
［10］
天然橡膠（400毫克/千克）
肝（整體）↑，肝（線粒體）↑，
改善葡萄糖耐量，胰島素敏感性，肝脂肪變性，抑制體重增加
［9］
天然橡膠（200mg/kg）
未顯示
減少肝臟脂質積聚和纖維化
［17］
NR（5-900 ppm）
肝臟→
提高新陳代謝靈活性
［65］
NAM（37。5 g/kg或75 g/kg）
肝臟→
改善糖耐量，預防肝脂肪變性
［29］
老化
NMN（500毫克/千克）
未顯示
改善血脂、糖耐量和胰島素分泌
［8］
NMN（100、300毫克/千克）
肝臟↑，骨骼肌↑
抑制年齡引起的體重增加，改善胰島素敏感性和血脂，增加體力活動、能量消耗和肌肉線粒體功能
［27］
白色脂肪組織，棕色脂肪組織
當餵食正常的食物時表現出全身胰島素抵抗。最近的一項研究表明，FANKO小鼠對HFD誘導的肥胖具有抵抗力，並且缺乏健康的脂肪組織擴張［68］。儘管HFD餵養的FANKO小鼠的脂肪組織線粒體呼吸能力降低，但與對照組小鼠相比，這些小鼠的葡萄糖耐量有所改善［68］。此外，FANKO小鼠的食物攝入量減少［68］。這些結果表明，脂肪細胞中的Nampt對於飲食誘導肥胖期間的健康擴張是必要的，並且對於維持正常營養狀態下的胰島素敏感性也是重要的。因此，Nampt在脂肪組織中的作用可能因營養狀況而異。
骨骼肌Nampt和代謝紊亂骨骼肌Nampt在代謝紊亂中的作用已經用肌肉特異性Nampt過度表達的小鼠進行了報道［12，21，69］。儘管Nampt過度表達的小鼠骨骼肌中NAD水平較高，但Nampt過度表達的小鼠和餵食NCD或HFD的對照小鼠之間體重增加沒有顯著差異［12，69］。餵食非常HFD的Nampt過表達小鼠可部分抵抗體重增加，但不能抵抗飲食誘導的胰島素抵抗［69］。然而，Nampt過度表達的小鼠具有更高的運動耐力和增強的線粒體基因表達［69］。此外，肌肉特異性Nampt基因敲除小鼠顯示進行性肌肉退化，肌肉中NAD水平顯著降低［21］。肌肉特異性Nampt基因敲除小鼠線粒體的呼吸能力也降低［21］。進一步研究骨骼肌特異性缺失Nampt對糖耐量的影響是有意義的。
Nmnat3與胰島素抵抗
最近，作者報告說，小鼠體內Nmnat3的系統性過表達可以有效地增加各種組織中的NAD水平，並改善飲食和年齡相關胰島素抵抗的發病［13］。在Nmnat3過表達（Nmnat3-Tg）小鼠的骨骼肌中，TCA迴圈中間產物的增加伴隨著線粒體NAD水平的增加，提示TCA迴圈的啟用。此外，能量代謝的燃料由碳水化合物轉變為脂肪酸。此外，Nmnat3的過度表達調節線粒體呼吸鏈複合物的比例，這可能與衰老過程中活性氧（ROS）生成減少有關［13］。值得注意的是，Nmnat3-Tg小鼠的煙醯胺鳥嘌呤二核苷酸（NGD）濃度顯著增加，NGD是一種NAD類似物［13］。然而，NGD水平升高是否與Nmnat3-Tg小鼠的表型有關尚不清楚，有待進一步研究。
CD38與胰島素抵抗
最近的一項研究表明，隨著年齡的增長，NAD水平的下降在很大程度上取決於CD38［18］。CD38具有催化NAD降解為NAM和ADP核糖（ADPR）的酶活性。CD38還具有ADPR環化酶活性，從NAD生成環ADPR［70］。有趣的是，CD38的敲除增加了組織中的基礎NAD水平，這表明CD38降解NAD在調節NAD水平中的重要性。此外，CD38在各種組織中的表達隨著年齡的增長而顯著升高，NAD的消耗也隨著CD38水平的增加而加快。相反，小鼠CD38缺乏可消除衰老過程中NAD的下降［18］。雖然CD38作為一種胞外酶存在於質膜中，但它也存在於線粒體中［71，72］。重要的是，CD38缺陷小鼠表現出與年齡相關的葡萄糖耐量增加。這種益處應歸因於透過增加線粒體NAD水平和SIRT3活性來上調線粒體功能［18］。最近，有報道稱CD38特異性抑制劑78c對與年齡相關的身體衰退（包括糖耐量和運動能力）具有有益的作用［73］。78c治療可防止NAD隨年齡增長而下降，並激活sirtuins、AMPK和PARPs。
NAD前體與糖尿病
一些研究小組使用NAD、NR或NMN的前體來提高NAD的水平，並顯示它們可以改善肥胖引起的胰島素抵抗［8，28，64］。NAD前體的作用主要是透過sirtuin通路的增強。NR給藥後，肝細胞內NAD水平升高，導致SIRT1和SIRT3活化［28］。然後SIRT1促進FOXO1的脫乙醯化，誘導SOD2。SIRT3促進SOD2和NDUFA9的脫乙醯化［28］。此外，給予NR有助於骨骼肌和棕色脂肪組織中線粒體含量的增加。因此，NR的施用可保護小鼠免於肥胖和葡萄糖耐量，增加脂肪酸氧化和能量消耗，並提高胰島素敏感性［28］。與NR一樣，NMN可提高肝臟NAD水平，改善肝臟胰島素敏感性。此外，NMN可減輕氧化應激和飲食誘導肥胖引起的炎症反應，並恢復受干擾的晝夜節律［8］。長期服用NMN還可以改善與年齡相關的胰島素抵抗，並防止基因表達隨年齡的變化［27］。給予NMN的老齡小鼠骨骼肌線粒體呼吸能力也較好，這可能有助於提高葡萄糖耐量。
最近，一個研究小組研究了長期服用NAM對小鼠的影響。［29］。 儘管NAD水平和平均壽命或最長壽命沒有變化，但服用NAM恢復了一些與衰老相關的代謝下降，包括蛋白質羰基化增加和耗氧率降低。因此，服用NAM可改善飲食誘導肥胖時的糖耐量。因此，NAM可以促進健康的壽命而沒有明顯的不良影響，這可以轉化為人類。先前的研究也表明，在各種糖尿病齧齒動物模型中，服用NAM可透過增加β細胞增殖來改善持續性高血糖［74，75］。尤其是，NAM可以拯救鏈脲佐菌素（STZ）誘導的β細胞損傷和糖尿病（1型糖尿病模型［T1DM］）［75］。因此，口服NAM被認為是治療T1DM的一種藥物。儘管小規模的臨床試驗報告了NAM對T1DM的有益作用［76］，但一項大規模的隨機對照試驗表明，NAM干預具有確診的抗胰島細胞抗體的患者未能預防T1DM的發病［77］。對於T1DM治療，NMN和NR仍然是有吸引力的候選者，因為NAD介導的SIRT1啟用增強了β細胞中的GSI［78］。NMN或NR在預防和/或治療T1DM中的作用尚需進一步研究。
血脂異常
血脂異常是由營養因素和遺傳因素共同引起的，與各種代謝紊亂和心血管疾病有關。鈉是第一種治療血脂異常的藥物，臨床上長期用於預防心血管疾病［79］。鈉降低甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平，提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平［79］。然而，鈉改善血脂異常的機制尚不清楚。一些研究表明，這些效應是由於脂肪細胞中G蛋白偶聯受體GPR109A的啟用［80–82］。或者，使用Gpr109A缺陷小鼠的研究和GPR109激動劑的臨床試驗與這一假設相矛盾［83］。最近的一項研究表明，NA給藥增加了NAD水平，隨後sirtuins的啟用有助於改善脂質代謝［84］。因此，NMN和NR啟用SIRT1而不啟用GPR109A，可以成為潛在的治療選擇［28］。儘管鈉治療血脂異常的有益結果已被眾多研究所證實，但最近的兩項大型臨床試驗得出結論，鈉聯合他汀類藥物治療在預防心血管事件方面並沒有比他汀類藥物單一治療帶來更多益處［85，86］。然而，鈉對低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇的有利作用已經被清楚地顯示出來，鈉給藥仍然被用作減少動脈粥樣硬化性脂蛋白負荷的輔助治療。
NAFLD與肝脂肪變性
攝入過量的熱量會導致肝臟異位脂質積聚，稱為非酒精性脂肪肝（NAFLD）［87］。NAFLD的進展導致肝脂肪變性、肝炎、肝硬化，最終導致肝功能障礙。此外，這些肝臟疾病偶爾與肝細胞癌同時發生［87］。在NAFLD中，異位脂質積聚導致ROS增加和線粒體功能障礙［88］。據報道，飲食誘導的NAFLD小鼠模型的肝臟NAD水平降低［89］。同時，SIRT1和SIRT3的活性也降低了［89–92］。相反，SIRT1過表達可恢復飲食誘導的肝脂肪變性［93，94］。NR給藥還可透過NAD升高和隨後的SIRT1啟用保護線粒體免受飲食誘導的NAFLD功能障礙［9，28］。在人類中，NAFLD患者的肝臟Nampt水平降低［55］。總之，NAD前體的給藥被認為是治療NAFLD的一個潛在的治療選擇。相反，FK866對Nampt的抑制促進了HFD餵養小鼠的脂質積聚和肝脂肪變性［95］。FK866治療可降低HFD餵養小鼠肝臟中SIRT1和磷酸化AMPK的蛋白水平，並增加SREBP1和脂肪酸合成酶的基因表達［95］。同樣，顯性陰性Nampt過表達（DN Nampt Tg）小鼠在肝臟表現出NAFLD樣表型，包括脂質積聚、慢性炎症和胰島素敏感性受損。給予DN-Nampt-Tg小鼠NR可挽救NAFLD樣表型［17］。在肥胖期間，miR-34a負性調節Nampt和SIRT1的表達［96］。肥胖誘導miR-34a的表達，導致體內Nampt水平降低，進而加重肝臟脂質積聚。相反，降低肥胖小鼠的miR-34a水平可恢復Nampt和NAD水平，並透過NamptNAD-SIRT1軸改善炎症、葡萄糖不耐受和肝脂肪變性［96］。因此，有人提出Nampt/NAD/SIRT1軸可以抑制HFD餵養小鼠的肝脂肪變性。
人體臨床試驗
在各種人類疾病的小鼠模型中，NAD前體，特別是NMN和NR的益處已得到證實（表2）。目前，有幾個正在進行的人體臨床試驗或最近報告的試驗（表3）。口服NR的第一份報告顯示NR可以增加血漿和外周血單個核細胞（PBMC）中NAD的水平［97］。在這項研究中，同意的健康志願者接受單劑量100，300，和1000毫克硝酸還原酶在不同的序列與7天的洗脫期之間的資料收集。兩名受試者報告在劑量為300毫克時出現潮紅，但沒有其他嚴重副作用的報告。有趣的是，NR也增加了PBMC中煙酸腺嘌呤二核苷酸（NAAD）的水平［97］。另一項口服NR 8天的臨床試驗是在健康志願者中進行的開放標籤、非隨機研究［98］。在這項研究中，參與者每天服用的NR劑量從250毫克逐漸增加到2000毫克，NR給藥耐受性良好，沒有不良副作用［98］。重要的是，健康受試者服用NR後，血漿NAD水平顯著升高，與血漿NR水平相關［97，98］。據報道，健康老年志願者（平均年齡65歲）長期服用硝酸還原酶［99］。在這項研究中，參與者口服500毫克硝酸鈉，每天兩次，持續6周，沒有嚴重的副作用。與安慰劑組相比，NR治療組PBMC中NAD水平顯著升高約60%。與之前的報道一致，NR治療組的NAAD水平也顯著升高［99］。這項研究還報道了NR治療降低收縮壓和動脈僵硬。同樣，老年人急性NR補充增加了NADH和NADPH水平，改善了運動表現［100］。另一項針對肥胖男性的臨床試驗研究了安全性和胰島素敏感性［101］。體重指數>30kg/m2，年齡在40-70歲之間的男性被隨機分為12周服用NR（1000mg，每日兩次）或安慰劑。儘管NR給藥沒有發生嚴重的不良事件，但胰島素敏感性、內源性葡萄糖生成、葡萄糖處置和氧化沒有改善［101］。另一項關於NR和紫檀烯（一種在藍莓中發現的多酚）的聯合臨床試驗研究了健康志願者［102］。給受試者口服推薦劑量的NR和NPRT（NRPT 1X；250 mg NR+50 mg PT）和雙倍劑量的NRPT（NRPT 2X；500 mg NR+100 mg PT），為期8周。在本研究中，NAD水平呈劑量依賴性增加（NRPT 1X約為40%，NRPT 2X約為90%），無嚴重不良反應
觀察到不良副作用［102］。美國和日本最近開始進行臨床試驗，以檢查NMN的安全性和藥代動力學［103］，這些試驗的結果還有待觀察。
結論
NAD代謝是代謝紊亂的治療靶點，如肥胖、糖尿病、血脂異常和脂肪肝。NAD合成或分解代謝酶的基因操作已經證實，NAD水平的降低會導致小鼠的代謝紊亂。此外，越來越多的證據表明，用NAD前體補充NAD可以改善各種代謝疾病。最近，一些人體臨床試驗被報道。總的來說，NR給藥是安全的，耐受性好，可以有效地提高健康志願者的NAD水平。然而，代謝紊亂患者的療效仍不清楚，有待進一步研究。此外，一些小分子促進NAD水平的報道［73，104，105］。這些分子對抗患者代謝性疾病的結果應該在未來的研究中闡明。研究還表明，天然食品中含有NMN和NR，包括牛奶、花椰菜、黃瓜、鱷梨和牛肉［27、106、107］。因此，NAD代謝被認為是營養干預的一個實際目標。
致謝基金
這項工作得到了JSPS KAKENHI的部分支援（授權號17 K08653給TN，18 K17921給KY，18 K16193給KO）。武田科學基金會對TN的資助也支援了這項工作。
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