裸蓋菇素的一項開放標籤試驗成功治療了難治性抑鬱症（TRD）患者，療效持續長達6個月。裸蓋菇素和其他“經典致幻劑”藥物透過5-羥色胺能系統發揮作用，這對它們的急性致幻劑效果似乎很重要。但我們對緊急用藥後的情況知之甚少。

在以往的分析中有一些出乎意料的發現。服用裸蓋菇素後的第二天，當觀察情緒面孔時，參與者的杏仁核活動增加。這些變化與治療反應有關。這是令人驚訝的，因為杏仁核活動增加與抑鬱有關。人們認為，使用SSRIs這樣的藥物治療可透過使這種活性“正常化”從而發揮作用。

本研究檢查了可能導致杏仁核反應增加的神經機制，並評估了這些機制與臨床反應之間的關係。

方法

這是一項對19名（6名女性）TRD患者口服25mg裸蓋菇素的開放標籤試驗的分析。

參與者接受了兩次核磁共振掃描：一次是在服用裸蓋菇素之前，另一次是在治療後一天。

在核磁共振掃描期間，他們完成了一項情緒面孔任務。研究人員向參與者展示了快樂、中性和恐懼的面孔。他們必須按下一個按鈕來證明他們在認真聽講。

掃描進行了標準的預處理。研究者對杏仁核和vmPFC（腹內側前額葉皮層）特別感興趣，因此他們使用已建立的大腦圖譜選擇這些區域作為他們的“感興趣區域”（ROI）。

然後，研究者使用“心理生理互動作用”（PPI）方法來觀察功能連線性（FC）。這種方法會隨著時間的推移觀察大腦活動，尋找大腦“同步”發光的區域。然後，它會尋找在執行任務時同步亮起的大腦區域。這種方法用於測量進行特定活動時大腦哪些部分在協同工作。

研究者分析參與者看面孔和不看面孔時的大腦活動，更具體地說，當他們看帶有快樂、恐懼或中性表情的面孔時，他們大腦活動會如何變化。研究者分析了整個大腦的活動，還專門檢查了杏仁核和vmPFC之間的聯絡。

使用貝克抑鬱量表（BDI）、反芻反應量表（RRS）和狀態-特質焦慮量表（STAI）進行相關測量。研究者將這些量表的分數與大腦活動的變化聯絡起來，並應用Bonferonni校正方法進行多次比較。

結果

在裸蓋菇素作用後，杏仁核和視覺區域之間的功能連線（FC）增加。與靜息狀態相比，當看到快樂和中性的面孔時其連線更強。

vmPFC的結果顯示了更多的差異。在裸蓋菇素治療後，與靜息狀態相比，當看到恐懼和快樂的面孔時，vmPFC和視覺區域之間的連線增加。

當他們特別觀察vmPFC和杏仁核連線時，他們發現，與靜息狀態相比，在使用裸蓋菇素治療後，對於恐懼和中性面孔的連線減少了。

當比較恐懼面孔和中性面孔的連線時，他們發現在用裸蓋菇素治療後，恐懼面孔引起的vmPFC和視覺區域之間的連線更強。

綜上所述，裸蓋菇素治療後，當觀察情緒化的面孔時，杏仁核和視覺區域以及vmPFC和視覺區域之間的功能連線增強了。值得注意的是，裸蓋菇素治療後，vmPFC和杏仁核之間的功能連通性降低，這主要發生在看到恐懼/中性面孔時。

研究者發現，裸蓋菇素治療前，更高的vmPFC-杏仁核連線與面對恐懼面孔時更低的杏仁核反應相關。裸蓋菇素治療後不存在這種關係。

最後，我們來看看與臨床結果的聯絡。

這項研究的一個新發現是，在治療後的1周和3個月，患者的反芻反應減少了（儘管在3個月時，反芻反應有所提高）。

臨床結果和杏仁核-視覺區域連線增加之間沒有相關性。裸蓋菇素治療後，較低的vmPFC-杏仁核連線與較低的反芻水平相關（r=0。54， p=0。018）。另外，vmPFC-杏仁核連線與臨床結果沒有關係。

vmPFC-視覺區域連線的增加與較低的BDI評分相關，而連線性的增加與STAI評分的減少也相關。

結論

裸蓋菇素治療後，杏仁核與vmPFC之間的功能連線減少，可能代表vmPFC對杏仁核的抑制輸入減少。這可能導致當看到情緒化的面孔時，杏仁核反應解除抑制，從而增加了杏仁核反應。

整體結果可能表明，為什麼患者在裸蓋菇素治療後，參與任務和情緒的能力得到了改善。

最後，裸蓋菇素可能是治療TRD的一種新的策略，其機制與經典的抗抑鬱藥（如SSRIs）截然不同。

對實踐的意義

這是一項關於裸蓋菇素對難治性抑鬱症患者作用機制的非常有趣的研究。

作者強調的關鍵結果之一是杏仁核反應的差異，這可能是由於前額葉-杏仁核連通性降低所致。這與傳統觀點不同，傳統觀點認為杏仁核在抑鬱症中過度活躍，SSRI類藥物可以“修復”這一問題。

最近的現實世界PANDA舍曲林試驗表明，SSRIs可能最初用於治療焦慮症狀，隨後對抑鬱產生影響。考慮到這項研究中神經變化和反芻症狀之間的聯絡（而不是焦慮或抑鬱症狀），我們是否可以看到一些提示：即這些治療可以針對特定的患者？這些潛在的差異還需要證實，不論如何，它可能最終會表明裸蓋菇素具有不同於SSRIs的作用方式。

這項研究不會把裸蓋菇素帶到臨床，這並不是我們想要的。我們需要更多的研究來證明裸蓋菇素是否真的有效。這是我們如何治療抑鬱症的另一個難題。

參考文獻

Mertens， L。 J。， Wall， M。 B。， Roseman， L。， Demetriou， L。， Nutt， D。 J。， & Carhart-Harris， R。 L。 （2020）。 Therapeutic mechanisms of psilocybin： Changes in amygdala and prefrontal functional connectivity during emotional processing after psilocybin for treatment-resistant depression。 Journal of Psychopharmacology （Oxford， England）， 34（2）， 167–180。