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超實用、超新的指南更新，
這篇文章整理好了！
1月17日，國家衛生健康委員會官方網站釋出了最新一版《原發性肝癌診療規範》，該診療規規範是繼2019年後的再度更新。由於國內、外在肝癌的診斷、分期及治療方面出現了許多符合循證醫學原則的高級別證據，尤其是適應中國國情的研究成果相繼問世，國家衛生健康委委託中華醫學會，結合肝癌臨床診治和研究的最新實踐，再次修訂並更新形成《原發性肝癌診療指南（2022年版）》。
指南更新重點：系統抗腫瘤治療
本次指南更新最重要的是系統抗腫瘤治療。
一線抗腫瘤治療方案增加了阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物
（達攸同）
以及多納非尼。
中國肝癌臨床分期（CNLC）與治療路線圖
系統抗腫瘤治療的適應證主要為：CNLC Ⅲa、Ⅲb 期肝癌患者；不適合手術切除或TACE治療的CNLC Ⅱb 期肝癌患者；TACE 治療抵抗或TACE 治療失敗的肝癌患者。
01
一線系統抗腫瘤治療方案
（1）阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗
阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗被批准用於既往未接受過全身系統性治療的不可切除肝癌患者（證據等級2，推薦A）。IMbrave150全球多中心Ⅲ期研究結果顯示，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗組的中位生存時間和無進展生存期（Progression free survival，PFS）較索拉非尼組均有明顯延長，死亡風險降低34%，疾病進展風險降低35%。對於中國亞群人群，聯合治療組患者也有明顯的臨床獲益，與索拉非尼相比死亡風險降低47%，疾病進展風險降低40%。
（2）信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物
信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物已在我國被批准用於既往未接受過系統抗腫瘤治療的不可切除或轉移性肝癌的一線治療（證據等級2，推薦A）。ORIENT32 全國多中心Ⅲ期研究結果顯示，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物療效顯著優於索拉非尼組，與索拉非尼組相比，聯合治療組死亡風險下降43%，疾病進展風險下降44%。
（3）多納非尼
多納非尼在我國已被批准用於既往未接受過全身系統性抗腫瘤治療的不可切除肝癌患者（證據等級2，推薦A）。與索拉非尼相比，多納非尼能夠明顯延長晚期肝癌的中位生存時間，死亡風險下降17%；多納非尼和索拉非尼兩組的中位PFS 相似，但多納非尼組具有良好的安全性和耐受性。最常發生的不良反應為手足面板反應、穀草轉氨酶升高、總膽紅素升高、血小板降低和腹瀉等。
（4）侖伐替尼
侖伐替尼適用於不可切除的肝功能Child-Pugh A級的晚期肝癌患者（證據等級1，推薦A）。REFLECT全球多中心臨床Ⅲ期對照研究顯示，其中位生存時間非劣於索拉非尼，研究達到非劣效終點［HR為0。92，95%CI為0。79-1。06］。侖伐替尼組中位PFS顯著優於索拉非尼組，疾病進展風險下降34%。
（5）索拉非尼
索拉非尼是最早用於肝癌系統抗腫瘤治療的分子靶向藥物。多項臨床研究表明，索拉非尼對於不同國家地區、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存獲益（證據等級1，推薦A）。索拉非尼可以用於肝功能Child-Pugh A級或B級的患者，但是相對於肝功能Child-Pugh B級，Child-Pugh A級的患者生存獲益比較明顯。
（6）系統化療
FOLFOX4方案在我國被批准用於一線治療不適合手術切除或區域性治療的區域性晚期和轉移性肝癌（證據等級2，推薦A）。
（7）其他一線治療進展
卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼Ⅲ期臨床研究（SHR-1210-Ⅲ-310）
侖伐替尼聯合帕博利珠單抗Ⅲ期臨床研究（LEAP 002）
侖伐替尼聯合納武利尤單抗Ⅰb期臨床研究（Study117）
CS1003（PD-1單抗）聯合侖伐替尼Ⅲ期臨床研究（CS1003-305）
特瑞普利單抗聯合侖伐替尼Ⅲ期臨床研究
卡瑞利珠單抗聯合奧沙利鉑為主的系統化療的Ⅲ期臨床研究
度伐利尤單抗聯合曲美木單抗Ⅲ期臨床研究（HIMALAYA）
信迪利單抗聯合IBI310（抗CTLA-4 單抗）Ⅲ期臨床研究
02
二線系統抗腫瘤治療方案
（1）瑞戈非尼
瑞戈非尼被批准用於既往接受過索拉非尼治療的肝癌患者（證據等級1，推薦A）。
（2）阿帕替尼
甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發的小分子靶向新藥，已被批准單藥用於既往接受過至少一線系統性抗腫瘤治療後失敗或不可耐受的晚期肝癌患者（證據等級2，推薦A）。
（3）卡瑞利珠單抗
卡瑞利珠單抗已被批准用於既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝癌患者的治療（證據等級4，推薦B）。
（4）替雷利珠單抗
替雷利珠單抗被批准用於至少經過一次全身抗腫瘤治療的肝癌患者的治療（證據等級4，推薦B）。
指南更新重點：探索中晚期肝癌以手術為主的綜合治療策略
此次指南更新的另一重點是給出了當前肝癌領域最主要的研究方向：探索中晚期肝癌以手術為主的綜合治療新策略。
基於既往的大宗病例的資料，中晚期肝癌（CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期）手術後總體生存雖然不令人滿意，但在缺乏其他有效的治療手段的情況下，手術切除仍可以使部分患者獲益（證據等級4，推薦C）。結合目前系統抗腫瘤治療的最新進展，系統抗腫瘤治療和/或區域性治療控制腫瘤的效果可以為中晚期肝癌患者行根治性切除、降低術後復發和改善預後提供更多可能（證據等級4，推薦B）。因此，中晚期肝癌患者直接手術切除的策略需要重新認識。
轉化治療是將不可切除的肝癌轉化為可切除肝癌，是中晚期肝癌患者獲得根治性切除和長期生存的途徑之一。對於潛在可以切除的肝癌，建議採用多模式、高強度的抗腫瘤治療策略促其轉化。
01
針對腫瘤的轉化治療
（1）系統抗腫瘤治療：
系統抗腫瘤治療的單獨或聯合應用是中晚期肝癌轉化治療的主要方式之一（證據等級4，推薦B）。肝癌緩解的深度、速度和持續時間以及器官特異性的緩解，是影響後續治療決策的重要因素。不同的藥物組合對肝臟組織和後續手術安全性的影響，需要更多的探索。
（2）區域性治療：
包括TACE（證據等級3，推薦B）、肝動脈置管持續化療灌注（證據等級4，推薦C）等區域性治療手段為初始不可切除肝癌患者創造潛在手術切除機會，並且能夠轉化為生存獲益。放射治療聯合HAIC、HAIC聯合TACE可以進一步提高轉化率。系統抗腫瘤治療聯合區域性治療有望獲得更高的腫瘤緩解和更高的轉化切除率（證據等級4，推薦B）。
02
針對餘肝體積不足的轉化治療
（1）經門靜脈栓塞（Portal vein embolization，PVE）
（2）聯合肝臟分隔和門靜脈結紮的二步肝切除術（Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）
2022版指南要點
01
篩查與診斷要點
（1）藉助肝臟超聲顯像聯合血清AFP進行肝癌早期篩查，建議高危人群至少每隔6個月進行1次檢查。
（2）動態增強CT、多引數MRI掃描是肝臟超聲顯像和/或血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法。
（3）肝癌影像學診斷依據主要根據“快進快出”的強化方式。
（4）肝臟多引數MRI檢查是肝癌臨床診斷、分期和療效評價的優選影像技術。
（5）PET-CT掃描有助於對肝癌進行分期及療效評價。
（6）血清AFP是診斷肝癌和療效監測常用且重要的指標。對血清AFP陰性人群，可以藉助PIVKAⅡ、miRNA檢測試劑盒、AFP-L3和類GALAD模型進行早期診斷。
（7）具有典型肝癌影像學特徵的肝佔位性病變，符合肝癌臨床診斷標準的患者，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢。
02
肝切除術要點
（1）肝切除術是肝癌患者獲得長期生存的重要手段。
（2）肝切除術的原則是完整切除腫瘤並且保留足夠體積且有功能的肝組織，因此完善的術前肝臟儲備功能評估與腫瘤學評估非常重要。
（3）一般認為肝功能Child-Pugh A級、ICG-R15＜30%是實施手術切除的必要條件；剩餘肝臟體積須佔標準肝臟體積的40%以上（伴有慢性肝病、肝實質損傷或肝硬化者）或30%以上（無肝纖維化或肝硬化者），也是實施手術切除的必要條件。有肝功能損害者，則需保留更多的剩餘肝臟體積。術前評估，還包括肝臟硬度、門靜脈高壓程度的測定等。
（4）肝臟儲備功能良好的CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌的首選治療是手術切除。在CNLC Ⅱb期和Ⅲa期肝癌患者中，不宜首選手術切除，但部分患者經謹慎術前多學科評估，仍有機會從手術切除中獲益。
（5）肝切除時經常採用入肝（肝動脈和門靜脈）和出肝（肝靜脈）血流控制技術；術前三維視覺化技術有助於提高肝切除的準確性；腹腔鏡技術有助於減少手術創傷，但對於巨大肝癌、多發肝癌、位於困難部位及中央區緊鄰重要管道肝癌和肝癌合併重度肝硬化者，建議經嚴格選擇後由經驗豐富的醫師實施。
（6）對於潛在可切除的肝癌，建議採用多模式、高強度的治療策略促其轉化。對於剩餘肝臟體積較小的患者，可以採用ALPPS或PVE使剩餘肝臟代償性增生的方法提高切除率。
（7）肝癌術後輔助治療以減少復發為主要目標。針對術後復發高危患者的TACE治療可以減少復發、延長生存；術後口服槐耳顆粒也有助於減少復發、延長生存。此外，術後使用核苷類似物抗HBV治療和α-干擾素等也有抑制復發、延長生存的作用。
（8）系統抗腫瘤治療、區域性治療單獨或聯合在圍手術期的應用策略正在積極探索中。
03
肝移植術要點
（1）肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用於肝功能失代償、不適合手術切除及消融治療的小肝癌患者。
（2）推薦UCSF標準作為中國肝癌肝移植適應證標準。
（3）肝癌肝移植術後早期撤除/無激素方案、減少肝移植後早期鈣調磷酸酶抑制劑的用量、採用以mTOR抑制劑（如雷帕黴素、依維莫司）為主的免疫抑制方案等有助於減少腫瘤復發，提高生存率。
（4）肝癌肝移植術後一旦腫瘤復發轉移，病情進展迅速，在多學科診療基礎上的綜合治療，可能延長患者生存時間。
04
消融治療要點
（1）消融治療適用於CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌（即單個腫瘤、直徑≤5cm；或2～3個腫瘤、最大直徑≤3cm），可以獲得根治性的治療效果。對於不能手術切除的直徑3~7cm的單發腫瘤或多發腫瘤，可以聯合TACE治療。
（2）對於直徑 3cm的肝癌患者，消融治療的無瘤生存率和總生存率類似或稍低於手術切除，但併發症發生率、住院時間低於手術切除。對於單個直徑≤2cm肝癌，消融治療的療效類似於手術切除，特別是中央型肝癌。
（3）RFA與MWA在區域性療效、併發症發生率以及遠期生存方面，兩者無顯著差異，可以根據腫瘤的大小、位置來選擇。
（4）PEI對直徑≤2cm的肝癌遠期療效與RFA類似。PEI的優點是安全，特別適用於癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，但需要多次、多點穿刺以實現藥物在瘤內彌散作用。
（5）消融治療後定期複查動態增強CT、多引數MRI掃描、超聲造影和血清學腫瘤標誌物，以評價消融效果。
05
經動脈化療栓塞要點
（1）TACE是肝癌常用的非手術治療方法，主要適用於CNLC Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者。
（2）提倡精細TACE治療，以減少腫瘤的異質性導致TACE療效的差異。
（3）TACE治療（包括cTACE和DEB-TACE）必須遵循規範化和個體化的方案。
（4）提倡TACE聯合消融治療、放射治療、外科手術、分子靶向藥、免疫治療和抗病毒治療等綜合治療，以進一步提高TACE療效。
（5）對肝癌伴門靜脈主幹或一級分支癌栓可以在TACE基礎上聯合使用門靜脈內支架置入術聯合碘-125粒子治療或直接穿刺植入碘-125粒子進行治療。
06
放射治療要點
（1）CNLC Ⅲa期肝癌患者，合併可切除門脈癌栓的肝癌可以行術前新輔助放射治療或術後輔助放射治療，延長生存；對於不能手術切除者，可以行姑息性放射治療，或放射治療與TACE等聯合治療，延長患者生存。
（2）CNLC Ⅲb期肝癌患者，部分寡轉移灶者可以行SBRT放射治療，延長生存；外放射治療也可以減輕淋巴結、肺、骨、腦或腎上腺轉移所致疼痛、梗阻或出血等症狀。
（3）部分患者可以透過放射治療轉化獲得手術切除機會。
（4）肝腫瘤照射劑量：立體定向放射治療一般推薦≥45～60Gy/3～10Fx，常規分割放射治療一般為50～75Gy，照射劑量與患者生存密切相關。部分肝內病灶或肝外轉移灶可以行低分割放射治療，以提高單次劑量、縮短放射治療時間。
（5）正常組織的耐受劑量必須考慮：放射治療分割方式、肝功能Child-Pugh分級、正常肝（肝臟-腫瘤）體積、胃腸道瘀血和凝血功能狀況等。
（6）IGRT優於三維適形放射治療或調強放射治療，立體定向放射治療必須在IGRT下進行。
（7）內放射治療是肝癌區域性治療的一種方法。
07
系統治療要點
（1）系統抗腫瘤治療的適應證：CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者，不適合手術切除或TACE治療的CNLC Ⅱb期肝癌患者，TACE治療抵抗或TACE治療失敗的肝癌患者。
（2）一線抗腫瘤治療方案可以選擇阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物（達攸同）、多納非尼、侖伐替尼、索拉非尼或者含奧沙利鉑的系統化療。
（3）二線抗腫瘤治療方案，在我國可以選擇瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗或替雷利珠單抗。
（4）根據病情需要，可以應用中醫中藥，如槐耳顆粒等。
（5）在抗腫瘤治療的同時，抗病毒治療應貫穿治療全過程，同時酌情進行保肝利膽、支援對症治療等。
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一個關於家庭醫生的小調研
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責編：鄭華菊
製版：薛嬌