2021年美洲盃小組賽迎來一場焦點戰，A組排名榜首的阿根廷隊對陣玻利維亞隊，經過90分鐘較量，阿根廷以4-1的比分橫掃對手，拿到小組第1，4戰10分，隔空追平巴西隊的積分，將在淘汰賽對陣厄瓜多。梅西在這場比賽創造多項紀錄，第一，第148次登場，隊史第一，第二，梅西的進球數來到75個，阿根廷第1，比巴西的羅納爾多的進球數多了13球，距離貝利還差2球。第三，梅西第5次攻破玻利維亞球門，對手是他完成進球最多的國家隊。

阿根廷的FIFA排名是第8位，而玻利維亞只有81位，兩支球隊的實力差距還是很大。前3場小組賽，阿根廷拿到2勝1平戰績，積分是7分，玻利維亞隊在前3場比賽全敗，提前無緣淘汰賽。雖然阿根廷已經晉級8強，但是還沒有確定拿到本組第一名，因此，探戈軍團還是讓梅西首發。

阿根廷隊的首發陣型是4231，阿圭羅突前，梅西、安赫爾-科雷亞、A戈麥斯出現在他的身後，帕拉西奧斯和羅德里格斯負責中場的防守，奧塔門迪、勞塔羅-馬丁內斯等人都是坐在替補席上。玻利維亞的首發陣型是4141，阿爾瓦雷斯突前，胡斯蒂出任後腰。

比賽第6分鐘，梅西幫助阿根廷打破場上僵局，當時球隊反擊，梅西背身的情況下送出巧妙挑傳，戈麥斯在門前凌空射門將球打進，阿根廷取得了1-0的領先，在個人代表阿根廷第148次出場的里程碑之戰，梅西送出了1次助攻。

比賽第30分鐘，戈麥斯在禁區內被對手防守球員放倒，裁判給了阿根廷一個點球機會，梅西主罰命中，比分快速來到了2-0，梅西打入本屆美洲盃的第2球，他的射門非常精準，門將幾乎沒有做出反應。

比賽第41分鐘，阿圭羅在反擊中送出挑傳，梅西前插，形成單刀，面對出擊的門將，梅西挑射破門，比分來到了3-0，阿根廷已經大比分領先，本屆美洲盃，梅西打入3球，比賽似乎在上半場比賽就失去了懸念。

比賽第47分鐘，玻利維亞在前場進攻，持球球員一腳遠射，阿根廷隊的門將拿到皮球。3分鐘後，阿根廷在前場反擊，梅西獲得單刀機會，可惜推射被撲出，不過梅西也處於越位位置。比賽第56分鐘，阿根廷獲得角球機會，梅西開出戰術角球，阿根廷球員帶球到禁區內，可惜被對手攔截。

在大比分領先的情況下，阿根廷球員有些鬆懈，第60分鐘，胡斯蒂在右邊路傳中，禁區內的薩維德拉推射得分，比分是3-1，阿根廷握有2球的領先優勢。5分鐘後，阿根廷進球，替補出場的勞塔羅-馬丁內斯補射完成進球，這讓阿根廷在場上4-1領先。比賽第77分鐘，阿根廷獲得一個任意球機會，隊友將球給了梅西，後者一腳射門被門將撲出。最終，阿根廷取得一場大勝！