其實到1653年左右，南明永曆政權的疆域大致穩定在西南地區，主要是湖南的南部，四川的西南部分，貴州和雲南全省，除此之外，還有活動於廣東沿海的鄭成功部明軍，但是廣東全省基本都在清廷的控制之下。
因此，也因為孫李之間越來越嚴重的權力之爭，李定國進攻廣東，勢在必行。
1653年的二月份，李定國的南明軍隊自廣西的賀縣出發，先打下了梧州，隨後進攻廣東，三月十四日經封川縣攻佔開建以及德慶州，三月二十五日大兵進逼肇慶城下，三月二十六日，李定國親臨肇慶城下，準備攻城，同時明軍還分兵攻佔四會、廣寧，其他在此之前已經退入山中的廣東明軍的殘兵敗將，也再次活躍起來，同時，清廷潮州總兵郝尚久聞聽李定國大軍進攻廣東，也再次割辮反清。
二十六日，明軍正式開始攻城，李定國大軍從東西北三面齊攻，肇慶總兵許爾顯（弘光政權睢州總兵許定國之子）清軍炮箭齊發，同時在城南用繩子吊著一批人，出城反擊明軍，把明軍暫時擊退，奪得明軍雲梯100多架。李定國見強攻無效，在二十九日，準備發掘地道而入，在城北堆土袋為工事，用鳥槍射擊城上的清軍，工事之中就是地道入口，城中清軍掘溝阻擊，防止明軍順著地道透城而入，李定國部再次被挫敗，但肇慶守軍畢竟人少，逐漸難以支撐，於是向廣州方面的平南王尚可喜求援。
坐鎮廣州的平南王尚可喜，見整個廣東四處起火，原先的潮州守將郝尚久反叛，就知道如果不守住肇慶，打退李定國，一旦李定國這三萬多人和廣東各地的“賊”連成一片，那自己的下場大概不會比老戰友孔有德好看。於是，這個昔日的毛文龍部將帶領平南、靖南兩藩主力至肇慶，尚可喜登上肇慶城牆，觀察城外的局勢，便有了攻破李定國的主意。
雖然都不是什麼好人，但三藩的軍事水平在明末絕對算是頂尖的。
尚可喜先派人在三水西南的木棉頭設下了伏擊圈，以防止李定國的部隊和郝尚久取得聯絡，果不其然，一支明軍出現了，到達木棉頭準備渡河，清軍趁著這支明軍渡河渡到一半，突然發動反擊，殺死數百人，把這支小部隊趕了回去，防止了李、郝二人勾結，如果二人真的取得了聯絡，郝尚久在李定國的命令之下，拋棄潮州，猛攻廣州，那在肇慶的尚可喜自己就危險了。
而現在這個危機解除了，所以他準備全力對付李定國的部隊，到了四月八日，尚可喜下令準備反擊，東西兩炮臺的清軍一起出兵，東面的清軍負責搗毀東北方向的明軍地道，西面的清軍負責搗毀西北方向的明軍地道，但是這地道口可是被把守得死死的，大量的鳥槍配合土袋堆 成的工事，於是清軍將領下令，能奪取這兩處地道口的人，每名士兵賞銀五十兩！
五十兩啊！
重賞之下必有勇夫，很多清軍士兵用盾牌遮蔽著自己的頭臉，另一隻手拎著刀，側著身子衝向明軍工事，拼著傷亡衝進了明軍工事，殺死數百人，這兩處地道口於是失守了，地道口失守了，地道里面還藏著好幾百明軍，於是清軍在地道口點火防煙，地道里的明軍幾乎無一倖免，尚可喜就這樣瓦解了李定國的攻擊。
攻城明軍隨即向後撤退，撤退到距離肇慶城五里的龍頂岡大營，清軍尾隨而至，猛攻明軍大營，李定國明軍部的裝束是很奇特的，士兵們是用長幅布裹頭，披著厚重的棉被（大致類似於披風），雖然並不是金屬鎧甲，但防護力也是相當厲害的，清軍的刀劍難以對其奏效，攻打明軍大營失利，尚可喜給自己的部下配備了一丈五尺的撓鉤長槍向著明軍大營發起衝鋒，同時清軍又申明：活捉“長毛”也就是蓄髮之人，賞銀十兩，活捉短毛，是剛剛反正割辮之人，賞銀五兩，大概前者應該是正規明軍，後者可能只是投入明軍中的廣東百姓而已，於是清軍在攻破明軍陣地之後活捉了數百人，將這數百人於城牆之下全部殺害，李定國戰敗西撤。
其實第一次進攻廣東失敗，對於李定國本人來說，並沒有太大的影響，因為其損失並不大，真正倒黴的是郝尚久，李定國大軍撤回廣西，鄭成功又不靠譜，他在很短的時間內就被尚可喜攻滅了。
其實這次進攻廣東之戰，真正有意思的是鄭成功，在肇慶戰役之前，李定國鄭成功兩個人實際上是有聯絡的，在李定國發起肇慶戰役的同時，鄭成功率主力北上，使廣東清軍主力首尾不能相顧。那我們就看一看肇慶戰役激烈進行之時，國姓爺在幹啥？其實國姓爺這時也不輕鬆，《先王實錄》記載永曆七年（1653年）“四月，報：固山金礪（天啟年間為遼東明軍千戶，廣寧失守之時投靠後金）調集水陸官兵船隻，欲寇海澄、中左。即遣左軍輔明侯林察、右軍周瑞、後軍周崔之、前鎮阮駿、援剿前鎮黃大振等督率官兵船隻，前往堵御虜船。後遇颶風，輔明侯林察船漂入興化港，被虜拘禁於獄，至鄭、賈來議和，出之。”
這是四月份的事，此時，李定國仍然在肇慶堅持。而李定國於肇慶戰敗僅僅十天之後，清、鄭兩方就爆發了海澄之戰，鄭成功在火力劣勢的情況下艱難地擊敗了金礪大軍，所以其鄭成功在肇慶之戰打響的同時未能赴約，也並不是什麼不可預見之事，畢竟東南的鄭成功軍無論是從軍隊數量還是地盤都遠遠遜於雲貴明軍，所以鄭成功在很多時候肯定是要從自身的角度來考慮。
但不管怎麼說，李定國進攻廣東之戰也是關係到明朝能否延續下去的重要戰役，如果攻克廣東，那麼整個南方的抗清根據地就能連成一片，各方的抗清勢力合兵反攻，不求恢復北方，恢復原南宋的疆域也是很有可能的，而一旦長江以南全部被明朝收復，清廷手中只有屢經戰亂的北方，崩潰是遲早的事情。
所以說廣東之戰是相當重要的一戰和劉文秀反攻四川之戰處於同等的地位，而此戰的最終失敗，已經預示了南明不可能長久，當然在1653年，說這句話還是為時尚早，畢竟肇慶戰役失敗之後，李定國本部的兵馬損失並不多，依舊有反攻廣東的機會。