此外，adavosertib聯合伊立替康也顯示出有潛力使ATRX突變腫瘤患者獲益，這一作用還需要進一步驗證。

簡介

費城兒童醫院和賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的發表作者Kristina A。 Cole博士在介紹資料時說：“為了尋找活性的早期訊號，並獲得關於2期推薦劑量毒性的更多資訊，ADVL1312試驗在3個兒科疾病特異性佇列中進行了2期擴充套件。”

神經母細胞瘤是兒童最常見的顱外腫瘤，是嬰幼兒最常見的腫瘤。

神經母細胞瘤約佔6-10%的兒童腫瘤，15%的兒童腫瘤死亡率。神經母細胞瘤屬於神經內分泌性腫瘤，可以起源於交感神經系統的任意神經脊部位。其最常見的發生部位是腎上腺，但也可以發生在頸部、胸部、腹部以及盆腔的神經組織。

Adavosertib （AZD1775）是酪氨酸激酶WEE1的小分子抑制劑， Wee1激酶是G2-M細胞週期檢查點的“守門人”，間接靶向p53突變，具有潛在的抗腫瘤活性。

試驗情況

在本試驗的擴充套件階段分析的3個兒科佇列包括神經母細胞瘤（n=20）、伴有中樞神經系統（CNS）胚胎腫瘤的髓母細胞瘤（n=10）和橫紋肌肉瘤（n=10）。

總體而言，

神經母細胞瘤佇列中16名符合條件的患者中記錄了3個客觀

緩解

，符合方案規定的療效終點。同時，伴CNS胚胎腫瘤的髓母細胞瘤佇列有1例客觀緩解，橫紋肌肉瘤佇列無緩解。

研究小組還試圖確定與臨床反應相關的因素，重點是ATRX染色質重塑基因。對12例ADVL1312腫瘤進行了評估。

3例達到客觀緩解的患者中有2例的腫瘤中存在超亮端粒灶（UBTF）。9例達到臨床緩解或疾病穩定的患者中有4例存在ATRX缺乏。

安全性

常見的3級或以上不良事件包括中性粒細胞減少（神經母細胞瘤佇列中5例；髓母細胞瘤佇列中4例；橫紋肌肉瘤佇列中3例）、淋巴細胞減少（分別為4例、2例和1例）和白細胞減少（2例、2例和例）。

此外，

ADVL1312的毒性

特徵顯示，

在第1週期或之後的最大耐受劑量下

，

沒有劑量限制性毒性

。儘管該聯合用藥的耐受性良好，研究小組指出，口服伊立替康並不可口。

試驗細節

研究小組利用來自伊立替康的2期資料來補充ADVL1312擴充套件部分分析的該聯合療法的療效終點。為了確定該療法在神經母細胞瘤和橫紋肌肉瘤佇列中的有效性，20名符合條件的患者中需要有3個客觀緩解。此外，為確定該療法在伴CNS胚胎腫瘤的髓母細胞瘤佇列中的療效，19名符合條件的患者需要有6名患者出現緩解。

Cole博士解釋說：“這項試驗的一些侷限性與它是2期擴充套件有關。例如，無論患者是否完成了一個治療週期，是否重新評估了其疾病，他們都有資格評估療效。三分之一的患者因疾病穩定或好轉而停止治療。”

神經母細胞瘤佇列患者的中位年齡為9歲（範圍6-19歲），大多數患者為男性（65%）和白人（60%）。在髓母細胞瘤佇列中，中位年齡為13。5歲（範圍6-20歲），大多數患者為女性（60%）和白人（70%）。最後，橫紋肌肉瘤佇列的中位年齡為11歲（範圍4-16歲），80%的患者為男性，90%的患者為白人。

總結

展望未來，Cole博士指出，

由於

該擴充套件試驗

的初步結果

令人

滿意，adavosertib的兒科發展計劃正在討論中

。

參考資料

［1］https：//www。cancernetwork。com/view/adavosertib-plus-irinotecan-combination-met-efficacy-end-point-for-pediatric-neuroblastoma

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