作者：
春蘭秋桂
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瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者中約20%患者對一線標準治療原發難治（即治療無效或治療後6個月內復發），20%-25%患者會在一線標準治療緩解後早期復發（治療後2年內復發），部分患者會在一線標準治療後晚期復發（治療後2年後復發）。一線治療失敗，尤其是原發難治和早期復發的DLBCL患者整體預後差、生存期短；而遠期復發的DLBCL患者相對預後較好。本文旨在彙總近年來，復發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的治療進展，供大家參考。
R/R DLBCL患者啟動治療前需要明確的資訊
DLBCL一線治療失敗，在啟動後續治療之前，需要明確如下關鍵資訊：
患者屬於原發難治、早期復發還是遠期復發。
復發或難治患者重新進行病理活檢明確病理型別，晚期復發的患者可能出現惰性淋巴瘤的復發。
全身影像學檢查重新分期。
患者在既往治療中的不良事件發生情況。
患者體能狀態、重要臟器功能等評估患者是否適合進行造血幹細胞移植（HCT）。
適合HCT的R/R DLBCL患者治療近況
大劑量化療和自體造血幹細胞移植（Auto-HCT）為對化療敏感的R/R DLBCL患者提供了治癒的機會。但由於患者高齡以及合併症的存在，通常只有50%的R/R DLBCL患者適合HCT治療。
既往臨床研究結果顯示［1-2］，適合自體移植R/R DLBCL患者常用包含鉑類化療藥物的挽救治療方案，如R-DHAP（利妥昔單抗聯合地塞米松、大劑量阿糖胞苷和順鉑），R-ICE（利妥昔單抗聯合異環磷醯胺、卡鉑和依託泊苷），以及R-GDP（利妥昔單抗聯合吉西他濱、地塞米松和順鉑）。這些挽救治療方案療效相似，約50%患者獲得完全緩解（CR）並接受移植。
因此臨床醫生可以根據患者在既往治療中不良反應及臟器功能等情況選擇適合R/R DLBCL患者的挽救治療方案。透過二線挽救治療獲得CR的R/R DLBCL患者，在接受Auto-HCT治療後，整體治癒率為25％-35％［1-2］。
另外，異基因造血幹細胞移植（Allo-HCT）也可使R/R DLBCL患者獲得治癒，但較高的移植相關死亡率通常會抵消其移植物抗腫瘤效應的優勢，因此只適用於少部分經過嚴格篩選的患者。
不適合HCT R/R DLBCL患者治療近況
不適合HCT的R/R DLBCL患者約佔50%，主要包括：高齡、健康狀況不佳、存在合併症、對挽救療法的治療反應不佳以及HCT後復發的患者。絕大多數R/R DLBCL患者隨著病程的發展，最終都會發展為這一類別。這類患者通常選擇姑息治療，包括序貫單藥化療，以及不良反應可接受的多藥治療方案。近年來，新型靶向藥物及新治療手段層出不窮，這些新藥物及新療法可能具有持久控制疾病的潛力，能夠帶來明顯的生存獲益，為不適合HCT的R/R DLBCL患者帶來了新的希望。
CAR-T細胞療法在R/R DLBCL患者中的療效
嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法是一種基因修飾的細胞療法，為既往經歷多種治療的R/R DLBCL患者提供了新的希望。第一批獲批用於R/R DLBCL的為靶向CD19的自體CAR-T細胞。幾項針對復發或難治性侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的關鍵性臨床研究結果顯示［3-5］，靶向CD19的 CAR-T細胞產品（如Axicabtagene Ciloleucel、Tisagenlecleucel和Lisocabtagene Maraleucel）的總有效率（ORR）為52％-82％，CR率為40％-54％。其中Axicabtagene Ciloleucel治療復發或難治性侵襲性B-NHL的關鍵臨床研究的最新隨訪結果顯示［6］，中位隨訪27個月後，仍有37％的患者為持續CR狀態。目前這些CAR-T細胞產品已獲批用於治療既往接受過≥2線治療的R/R DLBCL。關於CAR-T細胞療法是否能替代Auto-HCT在R/R DLBCL中的地位，目前尚無定論。
另外，CAR-T細胞療法特殊的作用機制同時也帶來了獨特的不良反應，因此可能並不適合所有R/R DLBCL患者。既往研究報道［3-5］顯示，CAR-T細胞療法在R/R DLBCL患者中的3-4級細胞因子釋放綜合徵發生率為2-22％；神經毒性作用的發生率為10-28％。
其他新型藥物療法在R/R DLBCL患者中的療效
Polatuzumab Vedotin（Pola）是靶向CD79b的抗體-藥物偶聯物（ADC）。ADC目前已經成為了腫瘤精準治療領域的研究熱門之一，這類藥物透過特定的連線頭將靶標特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細胞毒性藥物偶聯起來，以單抗為載體將小分子細胞毒性藥物以靶向方式高效地運輸至目標腫瘤細胞中。一項隨機II期臨床研究［7］評估了Pola聯合苯達莫司汀及利妥昔單抗 vs 苯達莫司汀和利妥昔單抗（BR）在不適合HCT的R/R DLBCL患者中的療效。結果顯示，Pola聯合苯達莫司汀及利妥昔單抗方案顯著提高了患者的完全代謝緩解（CMR）率、無進展生存率和總生存率。因此Pola聯合苯達莫司汀及利妥昔單抗的組合方案，已獲批用於不適合HCT的R/R DLBCL患者。
Selinexor是一種核輸出蛋白XPO1的選擇性抑制劑，基於一項II期臨床研究結果［8］，該藥已獲批單藥用於既往接受≥2線治療的R/R DLBCL患者。免疫檢查點抑制劑，抗PD-1抗體在R/R DLBCL患者中未顯示出臨床獲益。Magrolimab是一種巨噬細胞免疫檢查點抑制劑，早期研究顯示其與利妥昔單抗具有協同作用［9］，有望成為R/R DLBCL患者新的治療手段。
雙特異性抗體透過靶向腫瘤細胞和T細胞上的抗原，誘導T細胞啟用併產生細胞介導的細胞毒性。貝林妥歐單抗是一款靶向CD19和CD3的雙特異性抗體，在R/R DLBCL中具有活性，但其研發受到相關神經毒性及其他方面的阻礙。另外，靶向CD3和CD20的雙特異性抗體目前正在開發中，並且早期研究顯示出初步的療效。
其他新藥還包括靶向細胞凋亡途徑的藥物（Bcl-2抑制劑維奈克拉）、靶向B細胞受體途徑的藥物（BTK抑制劑伊布替尼）和靶向表觀遺傳調節因子的藥物（EZH2抑制劑Tazemetostat）。但這些新藥單藥在R/R DLBCL患者中療效有限，聯合治療是否能提高療效目前尚不明確［10］。
參考文獻
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