▎藥明康德內容團隊報道

昨日，藥明巨諾靶向CD19的CAR-T產品瑞基奧侖賽注射液（relma-cel，商品名：倍諾達）正式獲得中國國家藥監局（NMPA）批准。根據公開資料，該產品此次被批准用於

治療經過二線或以上系統性治療後成人患者的復發或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）

。這是藥明巨諾自2016年創立以來，迎來的首款獲批的創新產品；倍諾達也由此成為中國首款按1類生物製品獲批的CAR-T產品以及中國第二款獲准上市的CAR-T產品，亦是全球第六款獲批上市的CAR-T產品。

“今年是中國CAR-T細胞商業化的元年。瑞基奧侖賽在中國獲批具有重大意義，

一方面是這種革命性的療法極大地滿足了患者未被滿足的醫療需求，為患者帶來長期緩解、甚至是臨床治癒的希望，真正讓患者獲益。另一方面，也意味著藥明巨諾正式進入商業化階段。

”藥明巨諾聯合創始人、董事長兼執行長李怡平先生在接受藥明康德內容團隊專訪時說。

他還表示，將全球最好的細胞治療產品帶給中國患者，是藥明巨諾創立之時的初心，也是至今未變的追求。瑞基奧侖賽獲批上市，是他們兌現初心、造福中國病患的關鍵一步。未來，藥明巨諾將在瑞基奧侖賽的基礎上，繼續推出更多突破性、世界高品質的細胞免疫療法產品，惠及更多的患者。

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藥明巨諾聯合創始人、董事長兼執行長李怡平先生

誕生：“站在巨人肩上”的CAR-T細胞產品

作為一種全新的細胞活性藥物，CAR-T細胞療法是癌症治療的革命性療法之一。它透過基因工程改造患者自身的T細胞，讓它們成為攻擊癌症的有力武器。

1989年，科學家Zelig Eshhar團隊設計出了第一批CAR-T細胞

，並在分子生物學和動物實驗中獲得驗證，該研究成果曾在PNAS期刊上發表。但當時這種CAR-T在腫瘤治療中效果並不顯著。

此後十餘年，科學界針對CAR-T技術的研究，集中在如何改造T細胞，使其在面對腫瘤時能夠發揮更大殺傷力，實現有效持久抗癌。例如2002年，紀念斯隆 凱特琳癌症中心的Michel Sadelain博士團隊在CAR結構中加入CD28共刺激因子受體，發現可改善CAR-T免疫活性啟用並提高作用永續性。之後，4-1BB等更多共刺激因子受體和訊號陸續被發現，它們也能起到啟用T細胞的作用。但相關臨床資料仍十分有限。

2011年，這一領域出現重要轉機。

這一年，賓夕法尼亞大學Carl June博士在《新英格蘭醫學雜誌》發表論文，第一次揭示了CAR-T產品在慢性淋巴性白血病患者（CLL）中的顯著療效。這一研究迅速引起全球關注，此後大量基於CAR-T細胞的腫瘤治療研究開始加快推進。

六年後的2017年，全球首款CAR-T細胞療法Kymriah獲得美國FDA批准，同年第二款CAR-T細胞療法也緊跟著獲批上市。

這是人類抗癌戰役中的一個重大里程碑，這一年也被稱為CAR-T療法元年。

之後，CAR-T細胞療法的開發進入快車道。截至目前，FDA已批准五款CAR-T細胞治療產品。

就在今年2月，FDA批准百時美施貴寶（BMS）旗下Juno Therapeutics（巨諾醫療）開發的靶向CD19抗原的CAR-T細胞療法Breyanzi（liso-cel）上市，用於治療復發難治性大B細胞淋巴瘤成人患者。

而由藥明巨諾開發的瑞基奧侖賽注射液正是在巨諾醫療的CAR-T細胞工藝平臺的基礎上，

為中國患者量身定製的一款靶向CD19的自體CAR-T細胞免疫治療產品

。據悉，它在CAR結構上包含了4-1BB共刺激結構域，可增強T細胞的永續性，且具有更好的安全性；而且，它在中國患者群體中的臨床療效，已經在標準新藥研究路徑下開展的、中國大規模註冊臨床研究中得到證實。

直面挑戰：開發中國首個1類生物製品CAR-T產品

眾所周知，CAR-T細胞療法的本質是經工程化改造的“活性細胞”，與傳統藥物的研發和生產過程有著巨大不同，且彼時中國在這一領域尚屬空白。作為

中國首個以1類生物製品申報並獲批的CAR-T產品

，瑞基奧侖賽的研發無疑是一個充滿挑戰和未知的旅程。

據李怡平先生介紹，自體CAR-T療法是真正根據患者量身定製、個體化、精準治療的創新療法，每款產品的細胞均來源於患者自體，而非一致的細胞庫。與可大批次生產的小分子及生物抗體類藥物相比，自體CAR-T療法是單人、單批次、單人回輸的細胞治療產品，具有高度的個性化與異質性，無論是在生產工藝、供應鏈管理、質量管理還是在臨床應用方面，都面臨一定挑戰。

如何迎難而上？

據介紹，藥明巨諾的團隊深入研究了細胞治療產品的生產工藝，並對這款產品進行精細化的工藝改進，包括利用混合生產工藝將CD8陽性和CD4陽性T細胞這兩條生產線合併成一條、開發快速檢測方法、尋找最佳生產條件等等，使其生產可靠性、重複性和穩定性得到改善。

例如，在生產CAR-T產品時，細菌汙染問題較為常見，而一部分是由操作錯誤引起。針對這個問題，藥明巨諾研究人員將生產工藝設計成由一系列高度自動化並使用標準現成裝置的獨立操作（構建模組）組成，以大幅減少潛在的操作錯誤。同時，大部分操作被安排在完全密閉的容器中進行，且與容器的任何連線均使用無菌技術，確保流程線與環境完全隔離。這一風險被管控後，CAR-T產品的生產成功率得到大幅提高。

再如，從T細胞分離到最後回輸給患者，整個流程較長且複雜，大約需2-4周不等。為了提高效率，研究人員開發了6天快速檢測放行方法，縮短了整個流程時間，也為患者治療爭取了更多時間。

“

在細胞治療領域，產品取決於工藝

。我們很幸運，能夠站在巨人的肩膀上，吸取經驗和教訓來改進工藝策略，並且花了很多精力去嘗試。事實證明，這種改進是成功的。從開始1期臨床試驗到現在，這款產品的生產工藝沒有再改過。”李怡平先生說，“我們的經驗是，

欲速則不達

。當你靜下心來把一些關鍵的東西搞清楚以後，速度自然會提上來。”

臨床開發：最欣慰的是看到一個個生命被挽救

2017年12月，藥明巨諾向NMPA遞交了1類新藥瑞基奧侖賽注射液治療復發難治淋巴瘤和白血病的臨床試驗申請，並於2018年6月獲得批准，成為中國境內首個獲准臨床的靶向CD19的CAR-T產品。

接下來的三年時間裡，在藥明巨諾與臨床機構的研究者的共同推進下，瑞基奧侖賽注射液的臨床研究得以順利推進，並很快在中國復發或難治性大B細胞淋巴瘤患者中取得積極結果。大B細胞淋巴瘤是一種常見的惡性淋巴瘤，約40%的患者可能面臨復發或對標準治療無應答的局面，他們迫切需要創新療法。

2020年底，藥明巨諾在第62屆美國血液學會（ASH）年會上公佈了瑞基奧侖賽注射液的關鍵性臨床研究——RELIANCE試驗的資料。截止2020年6月17日，在58例可評估有效性的患者中，瑞基奧侖賽治療後的最佳客觀緩解率為75。9%，最佳完全緩解率為51。7%；在59例接受治療的患者中，≥3級細胞因子釋放綜合徵（CRS）及神經毒性（NT）的發生率僅分別為5。1%及3。4%。

“

換句話說，原本即將失去生命的病人中，將近76%的人可以長期存活下來，一半以上的病人甚至可以完全治癒，恢復正常人的生活。

這個數字在任何一種抗腫瘤治療中都是變革性的改善。而且瑞基奧侖賽也展現了潛在更好的安全性。”李怡平先生說道。基於RELIANCE研究的結果，藥明巨諾在2020年6月底遞交了瑞基奧侖賽在中國的上市申請，並於昨日獲得NMPA的上市批准。

總結過往，李怡平先生分享了自己的三條經驗：

第一，公司始終以質量和科學為基礎，才能紮實地將專案往前推進；第二，執行力很重要，如果缺乏這一點，所有的美好願望、策略、計劃都是空的；第三，也是最重要的，就是堅持把病人放在第一位。

而最令李怡平先生印象深刻的，是那些在臨床試驗中得到挽救的生命。“一些原本即將被癌症奪走生命的病人，其中有老師、音樂家、運動員，他們中很多人在接受CAR-T產品治療後生存下來，並逐漸恢復正常生活。過去三年多我們開展臨床試驗的過程中，經歷了很多事情，也碰到了很多困難，但我們都克服了。尤其看到那些重新鮮活的生命，看到患者出院之後重回籃球場上……，這是我們最感到欣慰的事情，這也是我們全部工作的終極意義。”

接下來，藥明巨諾還在努力，為造福病患打通最後一公里路。個體化的CAR-T產品生產成本很高，而且其定製屬性也限制了這類產品的使用。為了讓更多的病患可以獲得治療機會，藥明巨諾一方面在改進質控標準、完善供應鏈和資訊化管理系統、建立商業化團隊，以及對醫院進行培訓、認證等方面提前做了許多工作；另一方面也在尋找創新支付模式和其它合作途徑，來提升患者的可負擔性及產品可及性。

“當不是每個病人都能用上你的產品時，你的工作是遠遠沒有做完的。

所以我們整個公司會圍繞這個目標非常努力地去做。”李怡平先生說。

下一站：更加廣闊且充滿前景的細胞免疫治療領域

第一個適應症獲批之後，瑞基奧侖賽的故事遠沒有結束。

目前，藥明巨諾還在繼續開發這款產品用於治療多種其它血液腫瘤的適應症，包括濾泡淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）、二線瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、成人及兒童或青少年急性淋巴細胞白血病（ALL）等。其中，倍諾達治療復發或難治性濾泡淋巴瘤的申請，已於2020年9月被NMPA納入突破性治療品種。

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接下來，我們會專注於把產品推廣到三線、二線或更早線的治療。

患者越早使用CAR-T產品，其T細胞質量越好，細胞治療的療效也有望越好。”李怡平先生說。

而在更加廣闊且充滿前景的細胞免疫治療領域，藥明巨諾也有著更加長遠且紮實的佈局。就在不久前，該公司第二款CAR-T產品已經在中國申報IND，即靶向BCMA的在研產品——JWCAR129，擬用於多發性骨髓瘤（MM）。另外，藥明巨諾正在美國與合作方共同推進相關產品的臨床研究，包括以AFP為靶點治療肝細胞癌的TCRmT細胞產品，和以GPC3為靶點的新型T細胞療法候選產品。

同時，藥明巨諾已啟動“Nex-G”策略，以支援全新一代CAR-T細胞產品的生產工藝，以期在未來3~5年內降低生產成本，並爭取讓產品納入醫療保險覆蓋，從而讓創新產品惠及更多患者。此外，藥明巨諾還透過與Eureka公司、Acepodia公司、Lyell公司等達成合作，共同開發細胞治療產品。

“從宏觀上來看，細胞治療是繼小分子、大分子之後一個大的治療方向。而且，這種療法打一針就有望痊癒，極大簡化了癌症治療方式。我相信，

一旦CAR-T療法在血液腫瘤二線或者實體腫瘤中實現突破，它將會成為許多癌症治療的優選

。下一步，藥明巨諾還會繼續引進一些新的平臺技術，以開發下一代細胞治療。我們也將在乳腺癌、肺癌、肝癌等實體瘤領域加大研發投入。”李怡平先生表示。