症起源於發生異常轉變的體細胞。這些異常細胞擺脫了保持細胞正常功能的內在約束機制，發生不受控制的增殖，並逃避了免疫系統的清除，進而入侵健康組織、改變了區域性的微環境，最終發展為惡性腫瘤。這些癌變細胞的異常特性，是由細胞生命週期中逐漸積累的突變造成的。
二代測序，又稱“高通量測序”，可以同時對患者的腫瘤組織樣本和正常組織樣本（通常是血液）進行測序，從而識別出腫瘤中的基因變異。基因測序在腫瘤醫學中的臨床實踐最初只針對大約300-600個已知的致癌基因，或只測序編碼蛋白質的基因（通常佔整個基因組的大約1%，也稱為”全外顯子組測序“）。這種只對基因組中特定重要區域進行測序分析的優點是成本比較低。
然而，隨著技術進步，測序成本迅速降低，對整個基因組30億對鹼基進行測序已經成為可能。這樣就可以識別出整個基因組中所有型別的突變，再透過對成千上萬癌症患者的基因組進行深入研究，引發了對腫瘤發生、發展規律的全新理解，也促進了腫瘤醫學臨床實踐的進步，包括改進癌症診斷和預後、尋找新的治療方法和靶點、對治療方案的決策支援，以及在疾病監測中的應用。
在2019年11月28日發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）的綜述中，來自英國惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的Jyoti Nangalia和劍橋大學血液學系的Peter J。 Campbell探討了大規模癌症基因組測序研究在當前和未來臨床中的應用，以及對將其整合到癌症精確治療中的展望與面臨的挑戰（Genome sequencing during a patient’s journey through cancer。 N Engl J Med 2019；381：2145-2156）。我們在此簡介其內容（文中圖片均來自該綜述）。
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四川省人民醫院
癌症基因組的生物學和臨床意義
一個癌細胞中可能有數以千計的基因突變，但其中只有少數會真正導致細胞發生惡性增殖。這些突被稱為“驅動突變”，其餘的被稱為“乘客突變”。儘管人類基因組中只有1%用於蛋白質編碼，絕大多數的驅動突變都發生在這部分基因中。隨著時間的推移，細胞內的驅動突變逐漸積累，當達到一個閾值後，細胞就會發生癌變。正因為如此，很多抗腫瘤靶向藥物的靶點就是這些驅動突變的基因。
圖1。 從癌症基因組研究獲得的知識
對患者癌症進行的測序使我們獲得了多方面的腫瘤生物學知識。其中包括因癌症克隆的體細胞改變所獲得的特徵，如驅動突變、大規模染色體異常和免疫系統可識別的突變（新抗原）。此外也可評估遺傳因素，如家族性癌症風險和影響癌症治療藥物代謝的變異體。
細胞中的突變可能來自外源誘變，比如化學物質（如菸草、黃麴黴毒素和化療藥物）、放射性輻射和紫外線等；也可能來自細胞內的變化，比如DNA複製中出現錯誤、受損DNA修復過程失敗、細胞代謝產生的過氧化物和病毒的破壞等。內源性的突變以一定速率發生並隨時間逐漸積累，這是老年人腫瘤發病率高的主要原因之一（另一方面的原因是免疫力下降）。
對導致癌症的基因突變的鑑定，有利於治療中的方案選擇。例如，BRCA1或BRCA2基因突變一方面可能導致乳腺癌、卵巢癌，另一方面它們導致同源重組功能缺陷使得癌細胞依賴其他DNA修復途徑，因此選擇PARP抑制劑類藥物，就可能對這種癌症具有更好的治療效果（詳見
《罕見！
NEJM同期3項臨床試驗，靶向同一靶點》
）。
每個腫瘤內的大量癌細胞的基因組是不一樣的，這就造成了腫瘤的異質性。癌細胞的基因組處於持續的變異過程中，透過DNA測序追蹤其演化，可以瞭解腫瘤的發生、發展和轉移的規律。雖然腫瘤異質性的臨床應用尚不成熟，但已經有研究表明，癌細胞基因組多樣性更高的腫瘤，預後通常更差。在白血病治療中，少量含有TP53突變的癌變細胞，可能在化療之後迅速惡性增殖，導致化療相關的白血病復發。
癌細胞中的突變會產生與正常蛋白序列不一樣的多肽，稱為腫瘤新抗原。人體免疫系統能夠透過腫瘤新抗原，將癌細胞識別為“非自我”，從而加以清除。因此，在基因檢測結果顯示突變負荷較高的腫瘤中，可以考慮使用免疫治療，因為其新抗原量通常會比較高，可能取得很好的治療效果。
對癌症患者終身追蹤測序
因為突變對腫瘤的關鍵作用，基因組測序技術使我們可以在多個關鍵時間點對腫瘤的發生和發展進行干預。
首先，透過基因測序可以預測未來的癌症風險。目前已經發現了100多個高外顯率癌症易感基因，如果這些基因出現遺傳性的缺陷，則會有較高几率罹患癌症。因此，如果測序檢出遺傳性的高外顯率突變，未來就應該進行更頻繁的篩查體檢或預防性手術（典型例子就是安吉麗娜·朱莉，因為檢出BRAC1突變，預防性地切除了乳腺和卵巢）。基因測序還能鑑定出因為基因缺陷無法代謝某些化療藥物的患者，降低腫瘤治療的風險。
圖2。 癌症管理中的基因組測序時機
癌症可透過一系列細胞分裂將其譜系追溯到受精卵。在癌症逐漸轉化的過程中，基因組測序有可能在多個階段影響癌症管理策略。其中包括旨在預防癌症的公共衛生措施，在癌症具有侵襲性之前的早期干預措施，以及診斷、分類、治療決策支援和已確診癌症的監測策略。
很多基因突變具有鮮明的特徵，據此可以鑑定腫瘤的誘因，比如肺癌是否由吸菸導致、肝癌是否因為黃麴黴素、腎癌是否因為馬兜鈴酸中毒。根據腫瘤高發區、高發人群的基因組特徵，可以揭示職業、生活方式、環境汙染等致癌因素的分佈規律。例如，對腎癌和肝癌的基因組研究發現，不僅僅在東亞有很多病例是因為服用含有馬兜鈴屬植物的草藥，在歐洲多瑙河流域如羅馬尼亞，也有相當數量因為野生的馬兜鈴屬植物汙染小麥所導致的癌症病例。
當前臨床實踐中，腫瘤都是按原發部位、組織學和發展階段分類。透過對腫瘤進行分類，我們獲得了一種可以用來描述單個患者的腫瘤和臨床試驗佇列的通用語言。未來，我們希望還可以用導致常見癌症的突變型別來對腫瘤進行分類。
在不同型別的腫瘤中，驅動突變並不是隨機分佈的。一些癌症易感基因傾向於同時出現變異，而其它易感基因卻幾乎從未在一個患者身上同時發生變異。因此，腫瘤的型別可以根據驅動突變的聚類被分為不同亞種，這種現象在血液腫瘤中表現得尤為突出。
根據基因組的特徵對腫瘤進行分類的優勢是，它是根據腫瘤的起因（驅動突變）來進行分類，因此天然契合腫瘤的生物特性，確保了分類的長期穩定性和可重複性。其臨床意義是，具有相似基因組特徵的患者，將傾向於表現出相似的臨床特徵和治療反應。
不僅血液腫瘤可以直接用血液來檢測，許多實體瘤也可以。癌細胞的特徵性基因片段會進入血液，成為所謂的迴圈腫瘤DNA（ctDNA），其含量大致與腫瘤體積成正比。以此為依據，可以判斷體內是否存在腫瘤。尤其是對原發腫瘤中已知突變或腫瘤特異性基因組重排的檢測，可能在出現臨床徵兆前幾個月就發現早期的復發腫瘤。這一技術在急性淋巴細胞性白血病的治療中已經獲得了應用。
對於一些特定的癌症，基因檢測已經能夠作為診斷依據。例如，BCR-ABL基因易位是髓性白血病的標誌性突變，無需穿刺活檢即可確診。對於實體瘤，基因測序也有助於對手術前穿刺活檢樣本的分析，尤其在組織學分析無法確診的情況下，測序結果可以輔助鑑別腫瘤是良性或惡性，或確定腫瘤的原發部位和潛在治療靶點。
在當前的臨床實踐中，許多治療方案的決定，是基於根據腫瘤分期、分級等預測的治療結果來做出的。腫瘤生物學的研究表明，驅動突變所提供的資訊，與未來的臨床表現呈現很強的相關性。因此，結合臨床和基因組資料，能夠較為準確地評估腫瘤的預後。有的基因表現出普遍規律，如含有TP53突變的腫瘤通常會惡化。但單個基因的預後關聯往往對於特定的腫瘤型別具有特異性，例如SF3B1突變使骨髓增生異常的預後良好108，而使慢性淋巴細胞白血病的預後不良。
利用基因組測序來估計腫瘤預後，能幫助醫生決定是否使用毒性更強的治療方法。確保這種評估的準確性，需要建立大佇列的患者資料庫，綜合分析包括分子圖譜、臨床變數、組織學分析和腫瘤分期，以及治療方法與療效等多方面的臨床資訊。
基因測序技術能幫助實現腫瘤的個體化精準治療。首先是對腫瘤的早期干預。一方面，許多癌症患者錯過了早發現、早治療的機會；另一方面，並非所有早期腫瘤最終都會發生致命的惡化，甚至可能自行消退，因此又存在過度治療的風險。理論研究表明，出現迅速進展的腫瘤，通常有著更高的突變負擔、更多的基因複製數變化和更多的驅動突變。雖然這一發現還沒有用於指導臨床實踐，但已經為個性化的早期腫瘤診療指出了新的方向。
透過測序鑑定腫瘤中的基因突變，是選擇使用靶向藥物的前提。然而，雖然靶向藥物具有明顯的療效，腫瘤仍然可能因為出現抗藥性癌細胞而復發。癌細胞對靶向藥物產生耐受性的機制很多，利用基因測序可以分析瞭解可能存在的抵抗機制，從而進行先發制人的治療，取得更好、更持久的治療效果。
目前很多癌症患者還無法得到靶向藥物治療，因為他們的腫瘤基因組中的驅動突變沒有對應的靶向藥物，或者其驅動突變的作用是使基因沉默（如透明細胞腎癌）。針對這些型別的癌症，只能寄希望於透過基因測序，找到腫瘤細胞特有的弱點，進行針對性地個體化治療。
個性化癌症治療
雖然目前還存在進行選擇性測序還是全基因組測序的爭論，但毫無疑問的是，未來我們應該對整個腫瘤基因組進行測序。在不同地區和國家的患者獲得現代基因測序幫助的途徑存在差異，但只要建立起樣品處理和資料分析的標準，基因測序的應用就會越來越便利。
圖3。 未來的癌症基因組學報告
理想的情況，是能夠在公共衛生系統中建立起基因檢測的設施和標準，以取代現有的各行其是的獨立檢測機構和方法。在未來，一個患者的基因組報告，將會是一篇全面的總結，連結著各種支援它的資料和證據，同時還具有規範、全面的質量保證。當然，這樣一個系統的建立和維護，需要得到國家或國際層面的倡議和支援。