“海上升明月，天涯共此時”，正值中秋佳節，闔家團聚的日子。2021國際帕金森病與運動障礙（MDS）會議，也邀請到來自142個國家的超12900位與會者齊聚雲端，共享科學盛宴。“帕金森病（PD）”七天話題：從“疾病修飾治療”到“進展期症狀管理”，打開了帕金森綜合徵的“潘多拉盒子”，終結於“精準醫療”，直面於COVID-19，回顧了過去12個月的臨床研究。
來自38個國家的221名主席和講者聯袂帶來64個專題會議，精彩紛呈。為了方便您快速瀏覽此次會議的精粹，靈北醫學團隊精編了2021 MDS熱搜榜，以饗讀者。
2021 MDS熱搜榜單（一）
PD個性化醫療
基於亞型的精準治療
英國的Michele Hu教授，提及PD臨床亞型的重要性，可以更好的理解PD的“異質性”，提高對PD病理生理機制的理解，更好的預測PD臨床預後，對症治療和疾病修飾治療的療效；但存在方法學上的缺陷和挑戰，未來可能實現從群體到個體資料的轉移［1］。
分享了使用資料驅動的方法，分析2545例早期PD患者（平均病程1。3年，來自兩個佇列研究）的亞型和自然史［2］。確定了4個叢集（圖1）：（1）運動症狀快速進展，且呈對稱性及伴較差的非運動症狀；（2）輕度運動和非運動症狀，伴中間運動進展；（3）嚴重的運動症狀和非運動症狀，伴中間運動進展；（4）緩慢運動進展伴震顫為主，單側起病。利用主成分分析（PCA）/AI技術可以很好的複製叢集2和3。叢集3則更易出現炎性感染及更高的GBA突變率，雖然進展慢，但影響最重。
圖1：4個叢集的主要顯著臨床特徵
加拿大的Connie Marras教授，分享了精準醫療的定義（考慮到個體基因、環境和生活方式的差異，而選擇的治療和預防的一種方法），最新的精準醫療亞型（臨床亞型和基因亞型），及精準醫療的未來為什麼是亞型（PD異質性的原因，治療方法無法“以一概全”）。臨床亞型包括患者以震顫為主，且出現左旋多巴抵抗性，可考慮抗膽鹼能藥物或氯氮平；姿勢平衡或步態障礙的患者（PIGD），可考慮非藥物治療以減少跌倒的風險；非運動症狀如抑鬱/疲乏的患者，避免使用多巴胺D3受體激動的藥物（如普拉克索，羅匹尼羅，建議主動識別並治療疲乏（如雷沙吉蘭）；基因亞型可參考PD遺傳結構（遺傳變異的總和特徵），包括LRRK2相關，GBA相關，PRKN/PINK 1相關［3］。
MDS工作組對PD亞型的建議，包括探索資料驅動的研究，基於生物學的研究，在個體層面研究並監測預後和生物相關性［1］。展示了精準醫療的未來構想（圖2）［4，5］。精準治療可利用特定的可用的生物標誌物（影像或基因），識別非運動症狀為主的新發或早期運動階段，來劃分病患者臨床亞型。然後利用亞型特異性療法對PD亞型進行臨床管理，該方法結合了一些個性化醫療和多學科介入，以及使用患者相關結局指標（PRO）進行監測。
圖2：亞型（內表型）整合到帕金森病的個性化醫療中
2021 MDS熱搜榜單（二）
PD疾病修飾治療
α-突觸核蛋白作為靶點
加拿大的Michael Schlossmacher教授，分析α-突觸核蛋白（α-syn）作為疾病修飾治療靶點的理由及選擇α-syn作為靶點的優缺點：儘管PD基因組研究取得了巨大進展，但仍對PD及其變異型的機制不完全瞭解；未來我們需要預測PD發病和儘早識別，並瞭解全病程；α-syn治療的研究設計應考慮五個重要元素（合適的患者群；清楚特異靶點；對組織器官的選擇性；監測感染的風險；驗證是否存在朊蛋白樣傳播［6］。
基於遺傳洞察的靶點
美國的Valina Dawson教授，強調“瞭解家族性PD是發現新療法的機會”，這些罕見、可遺傳形式的基因（PARK基因）的編碼蛋白包括α-syn、LRRK2、GBA、VPS35、parkin、PINK1和DJ1，突變時可引起單基因PD。研究這些蛋白功能有助於確定介導PD病理的訊號通路，以及穩態和病理狀態下活躍的神經保護機制。許多PD相關蛋白，在PD神經元的相關訊號通路中發揮多種功能。全面瞭解參與PD的細胞自主性和非細胞自主性途徑，對於開發可能減緩或阻止其進展的治療方法至關重要［7］。
其他的靶點：挑戰和新方案
法國的David Devos教授，談到目前神經保護研究存在的挑戰，並給出7項解決方案：1）按照明確病因選擇患者亞型；2）識別PD相關的細胞死亡途徑，多靶點治療；3）儘早干預並研發前驅期靶點；4）採用嚴格的方法學和疾病特定設計開展PD神經保護臨床試驗；5）定製更好更多選擇性入腦的藥物；6）降低PD藥物研發的風險；7）選擇PD臨床前模型和研究設計符合臨床場景［8］。
更多的靶點包括鐵沉積相關研究。
2021 MDS熱搜榜單（三）
PD症狀的管理
早期運動方面
韓國的Jee-Young Lee教授，提及“儘早識別和啟動疾病修飾治療是理想的PD早期治療策略”，以挽救將死的細胞，延長神經元的存活並阻斷病理擴散。越來越多的臨床試驗進行了相關的探索，目前正在研究潛在的作用靶點包括：減少a-突觸核蛋白聚集，恢復線粒體和自噬體的溶酶體功能，胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動劑，鐵螯合劑，LRRK2激酶抑制劑等［9］。
最佳化運動症狀的控制，選擇個性化治療方案。根據患者的疾病嚴重程度、年齡、合併用藥情況、基因表型等合理選擇治療方案。早期治療目標為恢復日常生活能力，提高生活質量，延緩運動併發症發生，減少非運動症狀的影響。
進展期運動方面
丹麥的Tove Henriksen教授，討論進展期和複雜性PD可用的管理策略。推薦進展期PD患者，可參考5-2-1原則［10］，即每日服用左旋多巴超5次，每次出現關期的時間超2小時，每日出現令人困擾的異動超1小時，可以幫助臨床界定進展期PD。同時多學科團隊，裝置輔助治療是進展期PD管理的關注點。
非運動症狀方面
阿根廷的Maria Cersosimo教授，描述了帕金森病的非運動症（NMS）狀譜，回顧了各類NMS的臨床特徵並總結當前的管理策略。NMS貫穿PD的全病程（從運動前期到晚期），是顯著性和致殘性的症狀。對於非運動症狀波動（NMF）的認識非常重要，可與運動症狀波動（MF）同時出現［11］。
2021 MDS熱搜榜單（四）
最新臨床試驗
運動症狀的對症治療
加拿大的Susan Fox教授，回顧了過去12個月PD領域已發表及正在進行的臨床研究，方向聚焦在早期PD對症治療，波動的控制，異動症的改善，及步態問題（跌倒/凍結）［12］。
單藥治療：P2B001（普拉克索0。6mg和雷沙吉蘭0。75mg的合劑）用於早期PD患者的三期臨床研究（NCT03329508）正在進行中，計劃入組523例病程小於3年的早期PD患者，觀察12周。Tavapadon（多巴胺D1/5受體選擇性激動劑）用於早期PD患者的二期研究已結束，相較於安慰劑可改善MDS-UPDRS III評分4。7分（p［13］；固定劑量的兩項三期研究正在進行中（TEMPO-1和TEMPO-2）。
聯合治療控制運動波動：快速起效改善急性“關期”（CVT-301-左旋多巴吸入劑，APL130277-阿撲嗎啡舌下含片）；長效左旋多巴/多巴胺製劑（IPX203-左旋多巴/卡比多巴，左旋多巴/卡比多巴腸凝膠，NID0612-左旋多巴/卡比多巴皮下注射，Accordion pill，羅匹尼羅劑）；左旋多巴新增治療（奧皮卡朋-COMT抑制劑，沙芬醯胺-MAO-B抑制劑）；改善左旋多巴吸收（幽門螺旋桿菌根治，腸道微生物，糞便移植）。
異動症：AV101-NMDA穀氨酸拮抗劑；Dipraglurant-mGluR5穀氨酸拮抗劑。
步態和平衡異常：非藥物治療（鍛鍊已被大型研究證實）。
疾病修飾療法
英國的Thomas Foltynie教授，分享了疾病修飾治療的臨床研究及其治療靶點（圖3）［14］。包括減少α-syn聚集的試驗（LRRK2激酶抑制劑）；降低PD發生風險的試驗（GLP-1受體拮抗劑）；改善神經炎症（肌苷的SURE PD2試驗）；阻斷α-syn擴散的試驗（α-syn抗體的PASADEN試驗，PADOVA試驗，BIIB054-SPARK試驗）。
圖3：帕金森病的病理學機制及疾病修飾治療靶點
2021 MDS熱搜榜單（五）
回顧2021年成果，展望2022年
PD的基礎科學-α-syn是否是PD治療的理想靶點？答案仍然無法確定。
瑞典的Per Svenningsson教授，回顧了2021年PD基礎研究的亮點。PD實驗熱點聚焦在α-syn，包括人腦移植細胞的病理性蛋白在細胞間的傳遞，在帕金森病起源於腦還是起源於身體的多模態成像的病例對照研究，非人靈長類動物中突觸核蛋白病的腸-腦和腦-腸的雙向傳播的研究中均被證實［15，16］ 。α-syn是否是PD治療的理想靶點？遺憾的是我們無法確認。
PD的臨床研究-PD異質性和臨床標誌物問題是PD神經保護的臨床試驗成功的攔路虎
韓國的Beomseok Jeon教授，回顧了PD的歷史，從症狀的發現，病理學機制的探索，對症治療，臨床量表的應用，疾病修飾治療到現在［17］。疾病管理的最終目標是實現疾病修飾。PD臨床試驗的熱點聚焦在多巴胺能對症治療，非多巴胺能對症治療，疾病修飾治療［12］。PD神經保護的臨床試驗成功的攔路虎是什麼？答案包括PD異質性，及臨床標誌物問題（入排標準的選擇，結局指標的設定）。PD神經保護的臨床試驗成功的路該怎麼走？答案有前驅期的儘早干預，恰當生物標誌物的選擇，合適的患者亞型篩選等。
以上是靈北醫學部為您整理的2021 MDS帕金森病領域“熱搜榜單”，僅供您個人參考（CNSM-0347）。
參考文獻
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