缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病（INOCA）是心絞痛的常見病因，且在女性中更為常見。冠狀動脈微血管功能障礙（CMD）或小血管異常和收縮是半數INOCA患者的根本原因。近日，Cleve Clin J Med NLM發表的綜述對冠狀動脈微血管的病理生理學、有創冠脈功能檢測和無創診斷的考慮、管理等進行了討論。
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關鍵點
與男性相比，有心肌缺血癥狀的女性更可能沒有阻塞性冠狀動脈疾病；
有持續性心絞痛，缺血證據和無梗阻性冠狀動脈疾病的患者更應考慮CMD。
CMD與主要不良心臟事件風險相關，包括心衰、心梗、卒中和死亡。
小血管，大效應
冠狀動脈微血管由較小的心臟血管組成，包括前小動脈（直徑100-500μm）和心內小動脈（
近端小動脈（相對較大）透過內皮依賴性血管舒張機制，來增加冠脈血流使血管舒張，減少血流量使血管收縮。
中等大小的小動脈具有血管平滑肌細胞拉伸受體，可檢測管腔內壓力；
遠端小動脈（最小）由區域性代謝活動調節。
圖1 乙醯膽鹼（ACH）和腺苷（ADE）對冠狀血管平滑肌的影響。
注：ACH與毒蕈鹼受體（M3）結合，刺激鈣離子（Ca2+）釋放到血管平滑肌細胞中，促進一氧化氮（NO）形成，導致血管舒張，其也能促進血管收縮。ADE可刺激三磷酸腺苷（ATP）向環磷酸腺苷（cAMP）轉化，抑制Ca2+內流和誘導NO形成，兩者均會導致血管舒張。
A2a=腺苷受體；AC=腺苷酸環化酶；ACH=乙醯膽鹼；ADE=腺苷；ATP=三磷酸腺苷；cAMP=環磷酸腺苷；cGMP=環磷酸鳥苷；eNOS=內皮型一氧化氮合酶；GTP=三磷酸鳥苷；iNOS=誘導型一氧化氮合酶；M3=毒蕈鹼受體；PKA=蛋白激酶A；PKG=環鳥苷酸依賴的蛋白激酶；sGC=可溶性鳥苷酸環化酶
內皮細胞在調節流向心肌的血流方面起著至關重要的作用。健康的內皮細胞可促進血管舒張，具有抗氧化，抑制平滑肌細胞增殖和抗凝作用。此外，內皮細胞有調節炎症的作用，且可作為潛在有毒物質的屏障。NO消耗不平衡是內皮功能障礙的主要驅動因素，其可導致不恰當的擴張和隨後的缺血。內皮功能障礙是冠脈大血管和微血管功能障礙的主要原因，被認為是斑塊進展和動脈粥樣硬化形成的關鍵因素。
CMD的特點可能是小血管對血管收縮刺激的敏感性增強，微血管舒張能力降低。在健康血管中，腺苷、乙醯膽鹼和硝酸甘油可誘導血管舒張。在CMD患者中，微血管對這些藥物的反應欠佳。在內皮功能障礙的情況下，乙醯膽鹼可能在受損血管中引起反常的血管收縮，及微血管或大血管痙攣。對硝酸甘油的反應可用於評估非內皮依賴性大血管功能。
微血管功能障礙的危險因素和臨床表現
1.危險因素
高血壓、高血脂、高齡、肥胖、吸菸和糖尿病等傳統的心血管危險因素均與CMD相關。高齡與動脈硬度增加，中膜增厚和管腔擴大相關，可導致脈壓增加、動脈肥厚，最終導致內皮功能障礙。研究發現，糖尿病患者的血流儲備功能（CFR）降低，其被認為是微血管炎症所致，且可導致糖尿病視網膜病變和腎病。此外，吸菸（CFR可降低21%）和慢性炎症患者（如類風溼性關節炎和系統性紅斑狼瘡）的CFR通常也較低。此外，有證據顯示，既往先兆子癇、妊娠高血壓或糖尿病等女性的CMD風險增加。
2.臨床症狀
CMD患者的症狀包括胸部不適、呼吸困難和運動耐力降低，部分患者在停止運動後會出現持續的心絞痛。硝酸甘油先擴張較大的心臟血管，對較小動脈幾乎沒有影響，因此其可能無法緩解CMD症狀。
目前，心肌缺血的客觀臨床證據可能包括肌鈣蛋白水平升高，心電圖ST段改變或影像學異常。
冠狀動脈功能測試
即使沒有梗阻性冠狀動脈疾病（CAD），若患者有心肌缺血的客觀體徵，出現心肌缺血的持續症狀，也應考慮進行CMD檢查。但是在進行侵入性檢測時，應評估其他情況，包括甲亢、貧血、高血壓急症和藥物濫用。
2019 ESC指南推薦，存在持續症狀、冠脈造影正常或非梗阻的CAD患者，應考慮採用基於導絲的CFR測量；並建議透過乙醯膽鹼測試評估冠狀動脈微血管痙攣（IIb）。此外，指南還建議患者考慮進行左前降支的無創經胸多普勒檢查、心臟磁共振成像，及正電子發射斷層掃描（PET），以用於CFR測量。是否繼續進行有創的冠脈功能檢測（CFT）取決於多種因素，如醫院情況、患者偏好、目標、CFT及無創診療模式的可獲得性。
對患者進行全面的個體化評估，與患者進行討論，以明確風險是否大於獲益。既往心梗或高度懷疑有血管痙攣的患者，可考慮應用有創CFT聯合乙醯膽鹼激發試驗。
注：CFT是一種血管造影程式。在進行診斷性血管造影，除外梗阻性心外膜疾病、心肌橋和其他冠脈異常後，可依次給予腺苷、乙醯膽鹼和硝酸甘油，以評估微血管功能、血管痙攣和平滑肌反應。
藥物和非藥物治療
使用CFT來識別患者受影響的途徑，有助於選擇最佳的靶向治療方法，如表1。值得注意的是，現有治療策略並未明確/標準化。其主要是因為缺乏循證指南，但仍有一些證據可迅。
表1 基於CFT檢測確定的途徑來治療CMD
1.非內皮依賴型功能障礙
非內皮依賴型CMD可應用治療缺血的藥物進行治療。
β受體阻滯劑及具有α活性的β受體阻滯劑可降低心絞痛的頻率和嚴重程度，並有利於改善CFR。其可透過減少心肌耗氧量，增加舒張充盈時間來發揮作用。
短效和長效的硝酸鹽可透過促進血管舒張，降低前負荷，來幫助心絞痛緩解。
雷諾嗪和伊伐佈雷定可用於難治性心絞痛患者，及對傳統抗心絞痛藥物禁忌的患者，因為其對血流動力學的影響較小。
磷酸二酯酶-5抑制劑已被用於促進CMD患者的血管舒張。
2.內皮功能障礙
大血管和微血管功能障礙的治療方案與動脈粥樣硬化類疾病的治療方案相似，包括ACEI、ARB、他汀類藥物和低劑量阿司匹林。高劑量鹽酸喹那普利，可減少女性CMD患者的心絞痛發作頻率，這或與其可減少血管炎症相關。他汀類藥物具有抗炎作用，可改善內皮功能，目前已證明其可改善運動耐力，減少心絞痛發生。
基於觀察性研究結果，即使沒有嚴重的斑塊負荷，大部分CMD患者也有冠脈粥樣硬化，因此推薦患者使用阿司匹林。
L-精氨酸是NO生物合成的前體，目前已被證明可改善冠脈血流。
3.血管痙攣
血管痙攣性心絞痛患者應首選鈣通道阻滯劑和硝酸鹽進行治療。氨氯地平、地爾硫 、維拉帕米和長效硝苯地平為推薦的鈣通道阻滯劑。隨機試驗表明，與安慰劑組相比，維拉帕米和硝苯地平組患者的心絞痛發作頻率減少，硝酸甘油用量更少，運動耐量更大。
長期服用硝酸鹽會發生快速抗藥反應，因此建議每天12小時的無藥間隔。應避免非選擇性β受體阻滯劑，因為其可導致冠脈痙攣。如果血管痙攣患者需要β受體阻滯劑，則最好使用卡維地洛等聯合α-β受體阻滯劑。
4.傷害性異常（Nociceptive abnormality）
對於CFT確定的傷害性異常，低劑量三環類抗抑鬱藥可降低心絞痛的發生率。在難治性病例中，可考慮脊髓刺激、認知行為治療和生物反饋。
5.非藥物治療
目前有幾種非藥物方法可用於CMD治療。心臟康復可改善舒張期靜息血壓、體質指數和運動耐力。這些專案還可提高總體生活質量，降低心理疾病的發病率。增強型體外反搏也有助於改善CMD症狀，其可透過降低後負荷，增加前負荷，來促進側支冠脈的血流，改善內皮功能。
治療性生活方式還包括戒菸、營養諮詢、減肥，以及定期和中等強度的物理治療。
醫脈通編譯自：Benita Tjoe， Lili Barsky， Janet Wei， et al。 Coronary microvascular dysfunction： Considerations for diagnosis and treatment。 Cleveland Clinic Journal of Medicine。 2021； 88（10）：561-571。 DOI： https：//doi。org/10。3949/ccjm。88a。20140