止血和血栓形成之間存在錯綜複雜的聯絡，而抗凝治療常伴隨出血風險。新的研究證據表明，因子XI在血栓形成中起重要作用，但對止血的影響不大。據此推測，靶向因子XI的抗凝藥可能比其他抗凝藥的出血風險更小。
傳統抗凝治療帶來出血風險
血栓栓塞性疾病是造成全球疾病負擔的一個重要因素，血栓形成是靜脈血栓栓塞症（VTE）、大多數心肌梗死和缺血性卒中的發病機制。抗凝治療是預防和治療血栓的基石。
多年來，維生素K拮抗劑（VKAs）是唯一可用的口服抗凝劑，服用VKAs的患者需定期檢測凝血功能並調整劑量，確保國際標準化比值（INR）在治療範圍內，以減少出血風險。然而，VKAs相關性顱內出血的患者中至少有2/3的患者INR在治療範圍內。
過去15年間，靶向凝血酶（即達比加群）或FXa（即利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）的口服抑制劑上市，這些藥物統稱為直介面服抗凝劑（DOACs）。一項薈萃分析顯示，與華法林相比，大劑量DOACs與卒中/系統性栓塞風險降低19%、全因死亡率降低10%、顱內出血減少50%、出血性卒中減少50%有關。
雖然DOACs與VKAs相比安全性有所提高，但仍與明顯的出血風險有關，部分需要抗凝治療的患者可能因治療相關的出血風險而延誤治療。目前，臨床亟需可有效抗栓並降低患者出血風險的新型抗凝藥。
FXI抑制劑是一類新型抗凝藥，隨著靶向FXI及FXIa的藥物的早期和中期試驗資料的公佈，研究者認為有必要對FXI抑制劑在抗栓的同時使止血功能基本保持的完整機制進行討論。
止血和血栓形成的聯絡
止血和血栓形成涉及許多相同的酶促反應，但產生的效應不同。在止血過程中，透過在血管壁和緊鄰的血管外環境之間形成血栓，可阻止損傷血管的出血。在血栓性疾病中，血管腔內形成的血栓部分或完全阻斷血液流動，可導致器官損傷。
1.止血
止血是對血管壁損傷的生理反應，當血液中的FVII或FVIIa與暴露在血管損傷部位的組織因子（TF）結合時，止血過程隨即開始。FVIIa/TF複合物將FX轉化為FXa，從而形成足夠的凝血酶，將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，形成不穩定的止血栓。FVIIa/TF複合物還能啟用FIX，FIX能放大和維持FXa的作用和凝血酶的生成。額外生成的凝血酶加固了血栓，並使其在一段時間內保持穩定。在某些情況下，需要將FXI轉化為FXIa以鞏固止血栓。FXI被認為是由止血早期產生的凝血酶啟用的，並透過啟用FIX來促進持續的凝血酶生成。
在止血早期產生的有限的凝血酶僅足以啟動對損傷的反應。除了啟用FX，FVIIa/TF複合物還將FIX轉換為FIXa。FIXa和FVIIIa，透過持續啟用FX，在受傷後數小時至數天內維持凝血酶的生成。這一途徑在止血中的重要性體現在與遺傳性FVIII或FIX缺乏有關的嚴重出血性疾病（分別為血友病A和血友病B）中。
FXI在止血方面發揮的作用相對有限，與血友病A或血友病B相比，先天性FXI缺乏症患者的出血相對較輕。
2.血栓形成
血栓形成是一種病理過程，血管管腔表面的TF透過與FVII/FVIIa形成複合物啟動凝血酶的生成，而遠離血管壁的血栓生長取決於FXI的啟用來擴大這一過程。大多數情況下，FXI由凝血酶啟用，某些情況下（特別是血液暴露在人工表面的情況下），FXI主要由FXIIa啟用。
流行病學資料和動物實驗都支援FXI在血栓形成中的重要性。與普通人群相比，FXI缺乏者的VTE和缺血性卒中的發生率降低，而FXI水平高的人發生VTE的風險是普通人群的2倍以上。在FXI缺乏的小鼠中，損傷後的血栓形成會減弱，FXI敲除或抑制會減少各種動物模型中的血栓形成。
兩項2期研究顯示，靶向FXI或FXIa的治療方法可有效預防全膝關節置換術患者的術後VTE風險。透過在術前35天開始使用反義寡核苷酸來降低FXI，或在術前或術後立即使用奧索西單抗（osocimab）來抑制FXIa，在預防全膝關節置換術患者的術後VTE方面，其效果至少與標準療法相同，且對止血功能無影響。
與目前的抗凝劑相比，FXI在止血中起輔助作用，而在血栓形成中起重要作用。嚴重缺乏FXI的患者很少有自發性出血，且中樞神經系統或胃腸道的出血風險並不增加，故FXI或FXIa抑制劑的嚴重出血風險可能相對較低。
FXI抑制劑
目前已發現的FXI抑制劑主要包括ASOs（反義寡核苷酸）、小分子抑制劑和抗體抑制劑。
研究表明，注射給藥FXI ASOs效果顯著且不良反應較小，但將FXI的濃度降低到治療窗的範圍需要3~4周注射期，這一點大大限制了FXI ASOs用於治療已經出現的血栓或者急性血栓。
小分子抑制劑可以用於治療急性或慢性血栓， 起作用迅速但消退也迅速， 需每天多次口服或注射。小分子抑制劑主要包括共價抑制劑、變構抑制劑、非迴圈可逆抑制劑和大環類抑制劑。非迴圈可逆抑制劑是FXI小分子抑制劑中數量最多的，主要包括苯丙氨酸類、四氫喹啉類等。拜耳公司發現苯丙氨酸類衍生物對FXIa具有抑制活性，該類化合物預期可用於治療高纖維蛋白溶解性病症、心臟手術失血和器官移植等。2014年BMS公司透過篩選發現四氫異喹啉類FXIa抑制劑。BMS-962212是BMS公司在2017年報道的一類可逆的並具有高度選擇性的FXIa抑制劑。
抗體抑制劑表現出顯著的優勢，藥物反應迅速，且藥效維持時間長，給藥次數少。目前已有兩種抗體進入臨床Ⅱ期試驗，分別是拜耳製藥研發的FXIa抗體奧索西單抗（又名BAY 1213790）和諾華製藥在研的FXI抗體MAA868。利用單克隆抗體可使FXI的活性大大下降，能在動物或人體內顯著抑制血栓形成， 但單抗往往價格昂貴， 且各種抗體的抗栓閾值還有待明確，使得這些抗體目前均還處於臨床前或候選藥物研究階段。同時，過量的抗體也需要適合的逆轉劑與之配合。
FXI或FXIa抑制劑對凝血指標的影響
雖然先天性FXI缺乏的患者無明顯出血傾向，但實驗室檢查可能顯示出不同的結果。FXI是內源性凝血途徑的一部分，與FVIII、FIX和FXII一起，在活化部分凝血活酶時間（APTT）測定中啟動凝血酶的生成和血凝塊的形成。FXI/FXIa的缺乏或抑制導致APTT延長，但不影響凝血酶原時間（PT）的測定。然而，APTT作為出血傾向指標存在侷限性，目前還沒有一種凝血檢測方法能準確反映FXI在止血中的作用。
總結和展望
在傳統的抗凝治療中，因參與止血和血栓形成過程的酶相似，預防血栓形成的治療會抑制止血，從而導致出血風險增加。新的研究證據表明，血漿成分（如FXI）對止血的影響相對較小，但對血栓形成起重要作用。在對接受全膝關節成形術的患者進行的2期研究中，抑制FXI或FXIa對預防VTE有效。
目前，有臨床試驗正在對FXI或FXIa抑制劑的作用進行評估，主要評估該類藥物在接受血液透析的終末期腎病患者中預防主要不良血管事件，或作為抗血小板治療的輔助藥物以預防急性心肌梗死或非心肌梗死患者的複發性缺血事件中的作用；還有部分研究正在比較FXI或FXIa抑制劑與DOACs在用於預防心房顫動患者的卒中方面的差異。這些試驗的結果不僅將確定FXI或FXIa抑制的有效性，還將確定這類藥物是否對止血無明顯影響。
文獻來源：1。Hsu C， Hutt E， Bloomfield DM， et al。 Factor XI Inhibition to Uncouple Thrombosis From Hemostasis： JACC Review Topic of the Week。 J Am Coll Cardiol。 2021 Aug 10； 78（6）： 625-631。 doi： 10。1016/j。jacc。2021。06。010。 PMID：34353538。
2。Shen-hong， MAO Zi-min， KONG Yi。 Research progress on the inhibitors against factor XI。 Acta Pharmaceutica Sinica， 2019， 54（6）： 991-999。