幾乎每個人都有過這樣的經歷：腹內絞痛，伴隨腸道蠕動帶來咕嚕嚕的聲響，“城門即將失守”的紅色警報在腦海高分貝鳴響，沒有哪一刻像現在，注意力完全集中於一處，一隻馬桶，一個蹲坑，哪怕是一個草叢都行！
腹瀉的絕望太深刻，特別是在高速路上，有一句話叫：鬧肚子的時候，不要相信任何一個屁……一旦控制不住，視當下的場景，周圍有多少人，按陌生人、親人、朋友、暗戀物件等，給人的精神和視、聽覺造成了不同程度的、難以磨滅的創傷。
如果這就讓你絕望了，那些因為反覆的腹瀉和腹痛備受煎熬，嚴重到影響日常生活、工作和學習，並且病程遷延不愈，甚至持續終生的人又要如何生活？
他們就是炎症性腸病患者。
炎症性腸病（inflammatory bowel disease， IBD）是一種病因不明的慢性非特異性炎性腸道疾病，主要包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。流行病學資料顯示，近年來我國IBD發病率呈快速上升趨勢，患病人數已達3。44/100000，居亞洲首位。
炎症性腸病患者不止飽受腹痛腹瀉之苦，研究顯示，40%的IBD患者還伴有焦慮、抑鬱症狀，甚至產生認知功能受損。在結腸炎小鼠身上，同樣能夠觀察到焦慮、抑鬱行為產生以及大腦邊緣系統的改變。但腸炎導致精神症狀的機制還不清楚。
不同於大眾認知層面簡單地將IBD患者的焦慮和抑鬱症狀歸因於疾病的痛苦，科學家將目光放在腸-腦聯絡上。近期發表在Science的一篇研究就從腸-腦血管軸入手，揭示了腸道炎症引起精神症狀的關鍵機制。
我們知道，腸道炎症狀態下，腸道血管屏障滲漏增加，腸腔內的細菌毒素也隨之進入血液迴圈之中，引起系統性全身炎症反應。
由於中樞神經系統擁有複雜的血管屏障，包括血-腦屏障和血-腦脊液屏障，正常情況下，腦血管屏障會限制血液中的大分子物質進入腦內，維持腦組織內環境處於穩定狀態。
但研究人員觀察到，在小鼠結腸炎急性期，小鼠大腦中的巨噬細胞數量增加，同時，小膠質細胞，神經系統主要的免疫監視細胞也處於被啟用狀態，說明腸道炎症能夠迅速引起腦部炎症反應。
那麼，腸道炎症狀態下，腸道來源的細菌毒素和血液中的炎症因子是如何進入腦內的呢？
為此，研究人員分別在正常狀態、急性腸炎期和腸炎恢復期向小鼠眼眶後靜脈叢注射帶有熒光探針的70KDa葡聚糖，觀察腦血管屏障滲透性的變化。由於血-腦屏障僅能透過500 Da的脂溶性物質，因此，70KDa的熒光分子更有可能是透過血-腦脊液屏障進入腦內。
研究人員觀察到，在急性腸炎第一天，腦血管屏障通透性增強，熒光分子聚集滲入到腦脈絡叢區，在腦脊液中也能發現熒光分子存在，然而在腸炎第三天，熒光分子被完全阻擋在腦血管屏障之外，直到腸炎恢復後，熒光分子才能夠再次進入腦內。
說明在急性腸炎狀態下，腦血管屏障結構發生改變，儘管在初期脈絡叢區腦血管屏障通透性一過性增強，隨後，腦血管屏障迅速關閉，直到腸炎恢復，才重新開放。
而向小鼠腹腔內注射細菌內毒素——脂多糖LPS，同樣可以在小鼠腦部觀察到類似急性結腸炎時發生的變化——脈絡叢血-腦脊液屏障關閉，說明細菌內毒素的存在影響腦血管屏障結構改變。
研究進展到此，我們已經知道急性腸炎狀態下，腸道血管屏障滲透性增加，腸內細菌產生的內毒素進入血液迴圈中，到達腦部，改變腦血管屏障結構，腦屏障關閉……
等等，好像和想象的有點出入，既然腦屏障關閉了，那麼按理來說，有害物質不能進入腦部了，應該就不會對腦產生進一步影響，那麼焦慮、抑鬱，甚至認知下降是如何產生的呢？
難道因為急性腸炎第一天腦血管屏障滲透性增強迴圈中有害物質進入腦內導致的？還是天天腹瀉使得小鼠和患者感到心情痛苦呢？
最妙的一步來了，研究人員設計了一種基因編輯小鼠在注射誘導藥物後，能夠使得小鼠在沒有腸道炎症和疾病痛苦的情況下，腦血管屏障關閉，這時再去研究小鼠的行為。
研究人員發現腦血管屏障關閉後，小鼠出現了焦慮樣行為、情景記憶能力受損，而抑鬱行為則沒有表現。原來精神症狀，至少是部分精神症狀出現的關鍵，就出在關閉的腦血管屏障！
到這裡為止，所有的事件終於可以串起來了：在腸道炎症狀態下，有害物質進入血液，腦血管屏障感受到了這種“威脅”，選擇關閉來阻止有害物質進入，維持腦內穩態，然而隔絕了對外來往，有害物質不能進入，有益物質也不能進入，腦內產生的垃圾同樣運不出去，這時就產生了就會產生精神症狀。
最後，還是有問題遺留：儘管在小鼠身上關閉血管屏障後，我們只看到了焦慮樣症狀及認知功能下降，如果是長期反覆地誘導關閉腦血管屏障，是否能夠觀察到抑鬱症狀呢？
其次，在動物模型上，研究人員觀察到腦血管屏障的改變在腸炎恢復後也能回到原狀，如果是長期的反覆發作的腸炎，比如臨床上的IBD患者，腦屏障結構的改變還是一過性的嗎，是否會發生永久性的改變呢？這些問題還有待科學家進一步研究。
參考文獻：
1。Ng， S。C。， et al。， Incidence and phenotype of inflammatory bowel disease based on results from the Asia-pacific Crohn‘s and colitis epidemiology study。 Gastroenterology， 2013。 145（1）： p。 158-165。e2。
2。Byrne， G。， et al。， Prevalence of Anxiety and Depression in Patients with Inflammatory Bowel Disease。 Can J Gastroenterol Hepatol， 2017。 2017： p。 6496727。
3。Dempsey， E。， et al。， Persistent central inflammation and region specific cellular activation accompany depression- and anxiety-like behaviours during the resolution phase of experimental colitis。 Brain Behav Immun， 2019。 80： p。 616-632。
4。Carloni， S。， et al。， Identification of a choroid plexus vascular barrier closing during intestinal inflammation。 Science， 2021。 374（6566）： p。 439-448。
撰文 | 四五七
編輯 | PP