心聞速遞 | 抗腫瘤血管生成藥與動脈夾層及動脈瘤的關係：WHO藥物警戒研究

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編譯：天津醫科大學第二醫院心臟科張楠劉彤教授

研究背景

INTRODUCTION

抗血管生成是腫瘤治療的重要靶點之一，目前已有多種藥物透過直接或間接作用於血管內皮細胞生長因子（VEGF）通路從而發揮靶向抗癌作用，如VEGF抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、mTOR抑制劑及多蛋白激酶抑制劑等。既往研究提示抗血管生成藥物可能對動脈壁造成一定損傷，而動脈夾層和動脈瘤常繼發於各種原因導致的動脈壁損傷。

目前針對抗血管生成藥物與動脈夾層及動脈瘤的研究較少，僅包括幾篇病例報道及一篇日本的藥物警戒研究

。

2021年3月JAMA Oncology線上發表了一篇藥物警戒研究，基於WHO全球藥品安全性病例報告資料庫（VigiBase），探究了各種抗血管生成藥物與動脈瘤及動脈夾層之間的關係。

研究方法

METHODS

基於VigiBase資料庫，該研究識別出2005年7月18日至2019年1月19日之間全球範圍內與14種抗血管生成藥物相關的動脈夾層及動脈瘤病例，並透過不相稱性分析評價二者之間的關係。所謂不相稱性，是指目標藥物引起目標不良反應出現的頻率明顯高於其他藥物引起該種不良反應的頻率。

在該研究中，將其他各種抗腫瘤藥物作為對照，並選擇比例報告比值比（PRR）和資訊分數（IC）兩項指標來衡量不相稱性，當PRR的95%置信區間的下限超過1或IC的95%可信區間下限超過0時即認為存在不相稱性。

研究結果

RESULTS

1、基線資料

共1521231例患者在接受抗腫瘤藥物治療後發生不良反應；217664例與抗血管生成藥物相關，其中494例患者發生動脈夾層或動脈瘤（中位年齡67歲，女性佔比51。2%）。

在494例患者中，436例（88。3%）為嚴重不良反應；120例（24。3%）患者發生死亡；88例（17。8%）患者危及生命。

最常見發生不良反應的藥物是貝伐珠單抗（222例，佔比44。9%），其次是舒尼替尼（71例，14。4%）和依維莫司（55例，11。1%）。

表抗血管生成藥物相關的動脈夾層及動脈瘤患者的基線資料及臨床特徵

2、不相稱性分析

與對照藥物相比，總體上抗血管藥物在動脈瘤及動脈夾層的發生上存在不相稱性（PRR，2。76 ［95% CI，2。48-3。07］；IC，1。14 ［95% CrI，0。99-1。25］）（圖1A）；針對各種單一的抗血管藥物而言，共有9種存在不相稱性（圖1B）：

貝伐珠單抗

（PRR，4。08 ［95% CI，3。54-4。70］；IC，1。86 ［95% CrI，1。63-2。02］）；

雷莫蘆單抗

（PRR，3。34 ［95% CI，1。89-5。90］；IC，1。60 ［95% CrI，0。63-2。27］）；

舒尼替尼

（PRR，2。38 ［95% CI，1。87-3。01］；IC，1。20 ［95% CrI，0。80-1。48］）；

帕唑帕尼

（PRR，1。57 ［95% CI，1。11- 2。23］；IC，0。63 ［95% CrI，0。04-1。05］）；

阿西替尼

（PRR，2。52 ［95% CI，1。51-4。19］；IC，1。26 ［95% CrI，0。39-1。86］）；

尼達尼布

（PRR，2。08 ［95% CI，1。27-3。40］；IC，1。00 ［95% CrI，0。16-1。58］）；

樂伐替尼

（PRR，4。17 ［95% CI，2。30-7。56］；IC，1。87 ［95% CrI，0。84-2。56］）；

依維莫司

（PRR，1。61 ［95% CI，1。23-2。11］；IC，0。66 ［95% CrI，0。21-0。98］）；

卡博替尼

（PRR，2。25 ［95% CI，1。24-4。07］；IC，1。09 ［95% CrI，0。06-1。78］）。

圖1 不相稱性分析結果

3、主動脈及腦血管的動脈瘤及夾層

VEGF抑制劑、TKI兩類藥物，以及單獨的貝伐珠單抗、舒尼替尼和阿西替尼三種藥物，總體上，對於主動脈及腦血管兩個部位的動脈瘤或夾層的發生均存在不相稱性；其餘的VEGF抑制劑和TKI藥物則僅對其中一個部位存在不相稱性。

研究結論

CONCLUSION

該研究結果觀察到抗血管生成藥與動脈瘤及動脈夾層的發生之間存在一定關係，提示

抗血管生成藥可能導致動脈壁的損傷

。因此，對於動脈夾層及動瘤的高危患者，應當權衡利弊謹慎決定是否使用抗血管生成藥，使用過程中亦應當高度警惕動脈夾層及動脈瘤的發生。鑑於藥物警戒研究固有的侷限性，未來需要基於人群的研究以證實並進一步量化抗血管生成藥與動脈夾層及動脈瘤之間的關係。

【參考文獻】

Guyon J， Gouverneur A， Maumus-Robert S， et al。 Association Between Antiangiogenic Drugs Used for Cancer Treatment and Artery Dissections or Aneurysms。 JAMA Oncol。 2021 Mar 18：e210210。 doi： 10。1001/jamaoncol。2021。0210。

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腫瘤心臟病學-心聞速遞

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圖文設計：三度醫學彼岸

排版編輯：三度醫學 Simin

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