在過去的幾十年裡，中國的人口顯著增長，這導致了老年人的數量迅速增加。因此，預計患有帕金森病（PD）的老年患者將會增加。2016年全球疾病負擔研究報告指出，中國的帕金森病患者人數約佔整個全球帕金森病人口的23%。據估計，到2030年，全球PD患者的50%將是中國人。

提起帕金森病，很多人的第一印象是“抖”，但實際上“抖”只是症狀之一。“臨床上2/3的患者會抖，此症狀能夠提醒患者就診，但也有1/3的患者不抖，甚至終身不抖，這也是部分患者沒有及時就診的原因之一。”中國醫師協會帕金森及運動障礙專業委員會主任委員、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經病學研究所所長、神經內科主任陳生弟教授說道，“除了抖之外，帕金森病另一個重要症狀是動作遲緩，比如身體一側不靈活、動作笨拙、走路時擺臂減少、下肢拖步、行走前衝、小碎步，這些均是帕金森病的早期運動症狀。”

在帕金森病的晚期，由於釋放多巴胺的神經元不可阻擋地流失，藥物左旋多巴（levodopa）在治療症狀方面變得不那麼有效。2021年11月3日線上發表在Nature期刊上的一項研究中，透過選擇性破壞小鼠多巴胺能神經元中MCI（線粒體複合物I）功能，發現MCI功能障礙足以導致進行性的帕金森病相關運動缺陷，且不同型別的運動功能損傷（精細動作和粗大運動）與不同部位（紋狀體和黑質）多巴胺釋放的相關性，挑戰了長期以來存在的關於該疾病運動症狀的觀點。

為了證明MCI功能障礙是否作為PD的驅動因素，該團隊從小鼠多巴胺能神經元中特異性地敲除編碼MCI催化核心亞基的Ndufs2基因。研究人員發現，敲除NDUFS2的小鼠線粒體功能出現障礙，在接下來的幾個月內小鼠出現了一系列神經退行性症狀。剛開始，紋狀體軸突釋放的多巴胺丟失，黑質中的樹突結構和釋放的多巴胺減少；接著神經元的軸突出現退化；4-5個月後，多巴胺能神經元死亡。在PD患者出現運動症狀之前，腦內也會發生類似的上述變化。

敲除NDUFS2後小鼠出現軸突損傷（來源：Nature）

在這項新的研究中，研究人員還對多巴胺釋放神經元（即釋放多巴胺的神經元，也稱為多巴胺能神經元）在帕金森病中喪失的原因做出瞭解釋。

這些在小鼠身上獲得的發現可能有助於識別處於帕金森病早期階段的人類，開發減緩疾病進展和治療晚期疾病的療法。

關鍵的新發現：

（1）多巴胺釋放神經元中的線粒體遭受損傷足以導致帕金森病的發生。當線粒體開始關閉時，神經元在大腦中完成其工作的能力就會受到影響。沒有足夠的能量來源，神經元最終會枯萎和死亡。這一發現為開發保護線粒體功能的療法開闢了一條新的道路。

（2）與過去30年的想法相反，帕金森病運動症狀的出現需要大腦黑質中多巴胺釋放的損失。這一發現也為晚期帕金森病患者開發新療法打開了大門。

（3）研究證實，靶向黑質的基因療法有效地提高了左旋多巴緩解症狀的療效。

論文通訊作者、西北大學費恩柏格醫學院神經科學系主任D。 James Surmeier說：“開發有效的療法來減緩或阻止帕金森病的進展，需要科學家知道它的病因。這是第一次有確切的證據表明，多巴胺釋放神經元的線粒體損傷足以導致小鼠出現類似人類的帕金森病。線粒體損傷是帕金森病的原因還是後果，長期以來一直存在爭議。如今這個問題得到了解決，我們可以把注意力集中在開發治療方法上，以保護它們的功能，減緩這些神經元的損失。”

美國約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員確定了一種名為α -突觸核蛋白的大腦蛋白質的一部分，這一部分使它能夠附著在神經元上，從而可能導致帕金森病的發展。帕金森病是一種逐漸惡化的神經系統疾病。這幅圖片顯示從帕金森病患者的腦組織中提取的α -突觸核蛋白聚集物。

圖片來源：Public domain image courtesy of Suraj Rajan。

除了為病情緩解療法提供一種明確的靶標，這項新的研究還提供了一種臨床症狀出現之前的帕金森病模型。該模型中多巴胺釋放神經元的緩慢、漸進式喪失使得科學家們能夠在運動變得困難之前看到大腦中可能發生的情況。

Surmeier說，“這種新的‘類似人類’的模型可能會幫助我們開發測試方法，以識別那些即將在五年或十年內被診斷為帕金森病的人。這樣做將使我們能夠讓他們儘早開始接受可能改變疾病進展的療法。”

參考資料：

1、Qi S， Yin P， Wang L， et al。 Prevalence of Parkinson’s Disease： A Community‐Based Study in China。 Mov Disord。 Published online August 14， 2021：mds。28762。 doi：10。1002/mds。28762

撰文 | towersimper

編輯 | 小耳朵

上萬科研人員交流基地，掃碼加入“科研交流群”，找到組織讓科研更輕鬆！