前言
為進一步提高廣東省內肺癌診療水平，由廣東省醫學會肺部腫瘤學分會及廣東省臨床試驗協會/中國胸部腫瘤研究協作組（GACT/CTONG）牽頭，精心設計和籌劃的廣東地區肺癌多學科大會診專案，由學會委員組成的專家會診團隊，每個月定期對廣東省內不同地區，不同單位提供的肺癌疑難病例進行多學科會診，解決實際診療難題，並透過網路開放會診現場，進行直播教學，傳遞最新診治進展，實現臨床肺癌診療水平的全力提升。
廣東大會診於 2021 年 3 月 31 日首場上線，每月一場，定期在每月最後一週的星期三下午舉行，每場大會診為兩小時，分別對兩個病例進行詳盡綜合的會診，制定治療方案，並在往後每場大會診進行治療反饋彙報，實行對會診病例持續有效的關注。
本場 MDT 大會診病例
一、病例介紹
女性患者，54 歲，非吸菸，PS 1 分。患者 2019 年 9 月因「腰背痛」於外院就診，PET-CT：左肺下葉腫塊（大小 34 × 29 mm，SUVmax 13。0），縱隔、雙肺門及右側腹股溝多發高代謝淋巴結（大者位於左肺門，長徑 31 mm，SUVmax 8。6），軀幹部骨骼多發高代謝灶，部分骨質破壞，考慮左下肺癌伴淋巴結及骨轉移，雙肺多發無代謝結節，不除外轉移可能。2019 - 9 - 12 行左肺穿刺活檢，病理：中低分化腺癌。我院病理會診後，病理：肺浸潤性腺癌，PD-L1（22C3）陰性。肺穿刺標本送 NGS 檢測：EGFR 19del，頻率 17。3%，TP53 無義突變，頻率 35。8%，PREX2 錯義突變，頻率 6。9%。診斷考慮為左下肺腺癌 cT2aN3M1c（右腹股溝淋巴結、多發骨）IVB 期，EGFR 19del。
★2019 年 9 月 PET/CT
★2019 - 9 - 12 肺穿刺組織 NGS
2019 - 09 - 26 開始一線奧希替尼治療，最佳療效 PR（2020 - 1 - 14）。2020 - 01 - 16 行左下肺病灶射頻消融術 。2020 - 02 - 19 複查 PET/CT： 原左下肺高代謝病變，較前明顯縮小，無代謝增高；原縱隔、雙肺門及右側腹股溝多發淋巴結，較前縮小，無代謝增高；原軀幹骨骼多發高代謝灶基本消失。原雙肺多髮結節基本消失。
★PET/CT 2020 - 2 - 19 左 vs 2019 - 9 - 10 右
2020 - 06 - 16 胸部 CT 示左下肺結節明顯增大 21 mm，療效評價 PD，PFS = 9 個月。2020 - 06 - 27 開始二線治療：奧希替尼聯合培美曲塞、卡鉑 4 週期（其中第 2 週期聯合 nivolumab），2020 - 09 - 28 開始奧希替尼聯合培美曲塞 2 週期。每月進行唑來膦酸護骨治療。2020 - 11 - 10 複查 CT 示左下肺結節 21 mm，CEA 進行性升高，同時患者自覺腰痛、乏力。2020 - 11 - 16 本院 PET/CT：左肺下葉背段佔位，2。5 × 1。7 mm，SUVmax7。2。第 5 腰椎、左側髂骨及骶椎可見混合性骨質破壞，以成骨性骨質破壞為主，病變邊緣骨皮質尚連續，未見明確軟組織腫塊形成。考慮左肺下葉周圍型肺癌並以上部位多發，骨轉移。區域 4R 組稍大淋巴結，15 * 6 mm，SUVmax2。9，考慮轉移性淋巴結治療後改變與炎性淋巴結相鑑別；餘部位未見惡性腫瘤代謝影像。
★2020 - 11 -1 6 本院 PET/CT
2020 - 12 - 07 在我院行胸腔鏡下左下肺葉切除術 + 淋巴結清掃術，病理診斷：（左下肺葉）大細胞神經內分泌癌複合小細胞癌，複合成分為大細胞神經內分泌癌（約佔 90%），小細胞癌（約佔 10%）；（後斜裂葉間淋巴結）轉移性小細胞癌；PD-L1（22C3）陰性。大細胞神經內分泌癌標本基因檢測（NGS）：EGFR 19del，頻率 32。21%；MET 複製數擴增，CN25。3；TP53 無義突變，頻率 69。5%。我院病理科MET（FISH）：陽性（cMET 基因呈簇狀擴增）。小細胞癌標本基因檢測（ARMS）：EGFR 19del。
★大細胞神經內分泌癌標本基因檢測（NGS）
2020 - 12 - 18 至 2021 - 01 - 15 於我院行腰椎（L1）及骶尾椎區域性放療，3DCRT 40Gy/20F。患者術後一直口服奧希替尼 80 mg 單藥治療。2021 年 3 月上旬患者突然出現頭痛、頭暈，伴有噁心嘔吐，間歇發作，休息後能稍緩解。2021 - 3 - 18我院增強頭顱 MR 示：左側額葉及右側小腦半球病灶，結合病史，考慮轉移瘤。2021 - 3 - 23 增強胸部 + 全腹部 CT：肝多髮結節及雙側腎上腺病灶，考慮轉移。2021 - 3 - 23 全身骨 ECT：雙側多根肋骨、多個胸腰椎、右側髖臼上部多發局灶性骨質病變，考慮惡性腫瘤多發骨轉移影像改變。於 2021 - 3 - 22 行腰椎穿刺術，腦脊液壓力為 260 mmH2O，腦脊液送病理 TCT 示：（腦脊液）TCT 製片，見極少許散在淋巴細胞，未見明確癌細胞。腦脊液 NGS 示：EGFR 19del，頻率 4。8%，TP53 無義突變，頻率 17。6%。目前診斷：左下肺腺癌 rT0N0M1c（多發骨、肝、腦、腎上腺）IVB 期。
★2021 - 03 - 18 增強頭顱 MR
★2021 - 3 - 22 腦脊液 NGS
★2021 - 01 - 15、2021 - 02 - 15、2021 - 03 - 22外周血NGS檢測
★診治時間軸
二、討論要點
1。 腦膜轉移的診斷；2。 制定下一步治療方案。
三、科室意見
奧希替尼 + 沃利替尼 + 白蛋白結合型紫杉醇，同時行腦部放療準備。依據：（1）患者目前疾病全面進展，既存在小細胞轉化，又存在 MET 擴增，同時持續檢測到 EGFR19del，因此建議 EGFR TKI + MET TKI + 化療。患者存在腦轉移，考慮到入腦濃度，建議奧希替尼聯合沃利替尼。（2）兼顧到聯合方案的毒性反應，建議選擇白蛋白結合型紫杉醇單藥化療方案。（3）目前患者 PS 1 分，主要症狀為頭暈、頭痛，若三藥聯合方案對顱內病灶控制不佳，建議加上腦部放療。
四、專家發言
▷周清（大會診主持人、廣東省人民醫院肺三科主任醫師）：
患者頭顱 MRI 顯示有腦轉移，無腦膜轉移，且腦脊液病理未見腫瘤細胞，但腦脊液 NGS 檢測出驅動基因突變。在臨床上，有時遇到患者症狀明顯，懷疑腦膜轉移，但影像上無典型的腦膜轉移表現，影像學上如何協助判斷腦膜轉移？
▷鍾小梅（廣東省人民醫院放射科副主任醫師）：
患者頭顱 MRI 增強未見腦膜強化，無法明確腦膜轉移。
3DMRI 可以做到更薄，解析度更高，理論上更利於發現細微病灶。但如果根本上，轉移腫瘤細胞量少，影像學上是不易檢測出。
▷周清（主持人）：
有無腦膜轉移對放療決策十分重要，腦脊液中檢測出癌細胞的陽性率如何？臨床高度懷疑但腦脊液病理結果陰性，有何建議？
▷顏黎栩（廣東省人民醫院病理科副主任醫師）：
腦脊液主要檢測沉澱，採 用 TCT 方法富集細胞，如果腦脊液中有腫瘤細胞，存活時間也不長，發生壞死、凋亡、破裂後，腦脊液中僅有腫瘤 DNA，但無活性腫瘤細胞。並且該技術不能富集腦脊液中所有的細胞；從形態學上看該患者出現了小細胞轉化，小細胞與腦脊液中的淋巴細胞單核細胞較相似，形態學鑑別上難度會更大。因此腦脊液腫瘤細胞檢測不及腦脊液基因檢測靈敏。
▷吳一龍（廣東省人民醫院腫瘤學教授）：
針對此患者的腦轉移部位，是否與目前患者所表現的神經系統症狀相符？
▷鍾小梅：
患者腦轉移灶位於額前回和小腦，轉移灶不大，周圍水腫不明顯，理論上功能影響不大。
▷周清（主持人）：
針對腦轉移灶不大但臨床症狀明顯，可疑腦膜轉移的情況下，放療科專家是考慮先全身治療，還是放療？如果放療是採取全腦放療（考慮腦膜轉移），還是考慮僅針對轉移灶的放療呢？
▷潘燚（廣東省人民醫院放療科主任醫師）：
患者為 IV 期肺癌多線治療後全面進展，現以系統性治療為主，然而患者目前有頭暈痛症狀，考慮小腦病灶引起，建議先區域性治療，緩解症狀。目前患者影像學及腦脊液細胞病理均未提示腦膜轉移，可對腦轉移灶進行 x/γ 刀治療。
▷劉慧（中山大學腫瘤防治中心放療科主任醫師）：
我同樣建議先化療，密切觀察病情。患者發生小細胞轉化，若全身病灶不能控制，顱內也很快進展。所以針對腦轉移情況，建議僅針對可見腦轉移病灶進行放療，為以後顱內新發病灶留下放療空間。
▷周清（主持人）：
針對腦脊液細胞病理未見癌細胞，而 NGS 檢測出驅動基因陽性，對於腦膜轉移的判斷有無影響？
▷劉慧：
患者腦轉移部位與目前頭痛、頭暈、嘔吐等神經功能症狀不太相符，結合腦脊液 NGS 結果，我認為不排除腦膜轉移。
▷周清（主持人）：
在不排除腦膜轉移的情況下，也選擇只針對可見病灶的放療嗎？
▷劉慧：
我更傾向於全身治療是否有效，如果無效再進行區域性放療。
▷趙健(廣州醫科大學附屬腫瘤醫院胸外科主任醫師)：
結合這個病例的目前階段，外科作用不大。對於患者腦病灶是腺癌轉移還是小細胞轉化後轉移這一問題，透過基因檢測結果（術後病理 NGS 有 MET 簇狀擴增，腦脊液 NGS 無 MET 擴增）對比，我認為腦病灶是腺癌轉移的。但肝、腎上腺病灶情況不詳，建議行肝病灶、腎上腺病灶穿刺明確病理型別，可為內科診治提供參考。
▷楊學寧（廣東省人民醫院肺外科主任醫師）：
JCO 發表的小樣本小細胞轉化的文章中表明這類患者接受 EP 有一定療效，免疫治療療效不佳1。建議肝穿刺活檢，明確病理。全身治療以化療為主。
▷吳一龍：
是否所有轉移灶都需穿刺明確病理？
▷趙健：
患者發生肝轉移後，生存時間短，且肝穿刺活檢操作相對簡單，所以建議肝穿刺活檢。
▷馮衛能（佛山市第一人民醫院腫瘤中心主任醫師）：
患者臨床特點符合小細胞肺癌。建議全身治療，患者既有小細胞轉化和 MET 擴增，我認為主要耐藥機制為小細胞轉化，建議單藥白蛋白紫杉醇，療效評估後考慮是否聯合奧希替尼。
▷劉慧：
患者術後病理有90%大細胞神經內分泌癌成分，應怎麼考慮？
▷馮衛能：
都屬於神經內分泌癌一類，化療方案可以覆蓋。
▷鄭燕芳（廣州醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科主任醫師）：
患者 2020 年 12 月手術，3 月全面進展，考慮是小細胞轉化後引起。患者有 EGFR19del，但 TP53 丰度高，會影響奧希替尼療效。患者目前全面進展，PS 1 分，建議 EP 方案治療。
▷吳一龍：
腦脊液檢測出驅動基因，是否能代表腦脊液中存在癌細胞？
▷顏黎栩：
腦脊液的基因改變與原發組織主要結果一致，我認為有腫瘤細胞轉移。但腦脊液中的 ctDNA 來源於腦轉移灶中壞死的腫瘤細胞還是腦膜轉移的腫瘤細胞尚不明確，所以原理上是無法判定是否有腦膜轉移。
▷黃婕（廣東省人民醫院肺一科主治醫師）：
患者有腦轉移，若腫瘤細胞壞死、脫落進入腦脊液後，可在腦脊液中檢測出 ctDNA，因此腦脊液 NGS 檢出驅動基因突變，並不能完全證實其有腦膜轉移。
▷吳一龍：
患者病史複雜，我們需要謹慎地回顧其既往治療過程，評判哪些治療是成功的？哪些是失敗的？首先要問的是，靶向治療是否成功？
▷鄭燕芳：
患者一線奧希替尼治療，PFS9 個月，療效不佳。
▷吳一龍：
是的，在 FLAURA 研究中，一線奧希替尼治療患者的中位 PFS 為 18。9 個月。2本病例患者在最佳療效時接受了區域性消融治療，PFS 僅 9 個月，一線治療的療效總體上而言不算太好。患者二線治療及手術後一直接受奧希替尼治療，持續進展，也證實了對此患者繼續針對 EGFR 靶向治療，效果不會太好。
▷吳一龍：
第二個要問的是，患者區域性治療是否成功？
鄭燕芳：
患者手術治療後短時間進展（3 個月），同樣是不成功的。
▷吳一龍：
患者總共經歷三次區域性治療：2020 年 1 月行左下肺射頻消融，2020 年 6 月疾病進展，未達到預期；2020 年 12 月，當時患者處於寡轉移狀態，病灶總數不超過 5 個，建議加上區域性治療，然而患者手術、放療後 MRD 顯示陽性，說明區域性治療同樣是不成功的。另外，患者進行了 6 個週期（4 週期培美曲塞 + 卡鉑，2 週期培美曲塞單藥），在很短時間進展，化療也是不成功的。也就是說，目前為止該患者接受的靶向治療、區域性治療、化療都是不成功的。我認為該患者多種治療措施失敗最關鍵的問題是小細胞和大細胞轉化，患者手術標本有 MET（FISH）陽性，呈簇狀擴增，但病灶已手術切除，腦脊液 ctDNA 中無 MET 擴增，而其餘病灶是否有 MET 擴增存疑，所以目前進行 MET-TKI 治療證據不足；2、患者已對奧希替尼耐藥，既往治療病史已證實 EGFR 通路對該患者腫瘤不佔主導地位，雖然持續檢測出 EGFR 19del，但不應繼續用藥；
治療到了這一階段，我們必須要問第三個問題：目前該患者生命受到的最大威脅來自哪裡？是腦轉移。但這個患者的腦轉移存在一個特點，那就是腦轉移病灶與目前神經功能症狀不太符合，且腦脊液檢測出驅動基因突變。腦脊液病理和頭顱 MR 二者結合可進一步提高腦膜轉移的診斷率，但仍有部分腦膜轉移漏診。該患者腦脊液檢測出驅動基因突變，是應該高度懷疑其存在腦膜轉移。因此，下一步治療需兼顧腦、肝轉移，那就是以化療為主，化療藥物選擇需兼顧小細胞肺癌和大細胞肺癌，因此建議白蛋白紫杉醇 + 鉑類；但是單純化療對腦轉移有效率不高，因此是否加用鞘內注射？
▷鄭燕芳：
同意先行 2 週期化療；但鞘內注射對小細胞肺癌療效不確定，藥物選擇上也不明確。
▷潘燚：
化療對腦轉移患者有效率大約 10%，患者目前症狀嚴重，可嘗試鞘內注射，若療效不佳再行區域性放療。
▷周清（主持人）：
對於腦膜轉移患者，鞘內注射可能是有效的治療手段，探索較多的藥物為培美曲塞，但該患者既往培美曲塞治療效果不佳。
▷吳一龍：
各位專家對化療達成一致意見，但對鞘內注射意見不一。患者目前症狀嚴重，建議先行一週期化療，觀察症狀有無改善，再決定是否加上鞘內注射。同時我提出兩個建議：當懷疑腦膜轉移時，建議行全腦、全脊髓 MRI；完善 PD-L1 檢測，無治療手段時，可行免疫治療。
▷周清（主持人）：
腫瘤科醫生在制定治療決策時，對既往治療需要進行全面評估。面對複雜病情梳理出最危及生命的問題再製定治療決策。現在的主要矛盾是轉化的小細胞癌引起的轉移和顱內症狀，所以針對這個病例討論的決定是給予化療治療，再根據情況給予鞘內注射或免疫治療。靶向治療暫不予考慮。
（上述討論內容由現場錄音整理，經與會專家確認）
五、MDT 小結
本例患者為左下肺腺癌伴 EGFR 突變，多線治療後小細胞轉移。討論意見如下：1。 目前無確切證據證明存在腦膜轉移，2。 EGFR-TKI 治療效果不佳，建議予白蛋白紫杉醇+鉑類化療 1 週期，若症狀無改善則聯合鞘內注射。
六、編者觀察
這個病例最初給出的是一個針對 EGFR、MET、小細胞肺癌大包圍的方案，最終討論的結果卻完全顛覆了原來的設想。全程所見的 EGFR 突變及相應的 TKI 治療並沒有給病人帶來太大獲益。討論專家透過 EGFR 突變這個「表面現象」，意識到實際上小細胞癌轉移才是快速進展、多發轉移等一系列事件的根源。正所謂是「不畏浮雲遮望眼」。而左下肺葉的手術，本意是想給予寡進展區域性治療的模式，卻意外地揪出小細胞肺癌這個元兇，否則可能還會花費更多的精力在 EGFR 突變的道路上。
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✩ 本文僅供醫療衛生等專業人士參考
文稿整理：盧紅蓮（廣東省肺癌研究所）
指導：董嵩（廣東省肺癌研究所）
參考文獻
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2。 Soria JC， Ohe Y， Vansteenkiste J， et al。Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer。 NEngl J Med。 2018；378（2）：113-125。