我國70%的原發性肝細胞癌 （HCC）在發現時已屬於晚期，多伴有肝內血管侵犯或肝外轉移，因此已無法進行手術根治性治療。在歐美國家，根據全球應用最廣泛的巴塞羅那臨床肝癌分期系統（BCLC），這類患者屬於C期［1］，一線治療手段為靶向治療藥物侖伐替尼（商品名：樂衛瑪）與索拉非尼（商品名：多吉美）以及以“T+A”為代表的免疫聯合抗血管生成治療方案。
然而， 2019年國家衛生健康委員會醫政醫管局釋出的《原發性肝癌診療規範（2019年版）》中， 這類患者被分為CNLC IIIa 和IIIb期， 而且治療手段更多樣化，包括經肝動脈化療栓塞術（TACE）， 手術（IIIa期）， 在系統治療中還包括了FOLFOX4 化療方案［2］。
在2020年中國臨床腫瘤學會（CSCO）的肝癌指南中，還將肝動脈灌注FOLFOX化療（HAIC-FOLFOX）和TACE聯合系統治療分別用於IIIa和IIIb期肝癌患者的一線治療列為II級專家推薦［3］。
樂衛瑪聯合HAIC治療晚期肝癌ORR逾70%
2019年5月JAMA Oncology發表的由中國肝膽外科專家牽頭開展的索拉非尼聯合HAIC治療伴門脈侵犯BCLC C期（32。4%同時伴有肝外轉移）， 肝功能Child-Pugh A級， ECOG體力狀態評分0~2分的晚期HCC研究結果顯示，中位隨訪期為10個月，聯合治療組（125例）中位總生存期（OS）顯著長於索拉非尼組（122例），分別為13。37個月和7。13個月（HR，0。35；P
40.8%
vs 2。46%；P ［4］。
2020年美國臨床腫瘤學（ASCO）大會發布了由
廣東省人民醫院陳曉明教授
牽頭開展的多靶點激酶抑制劑侖伐替尼聯合HAIC-mFOLFOX一線治療晚期肝癌的回顧性研究結果（摘要#e16603）。結果顯示，聯合治療24例伴隨肝內血管侵犯 （17例） 或同時血管侵犯和肝外轉移 （7例） 的CNLC IIIa和IIIb期 HCC （Child-pugh A， 83。3%， Child-pugh B 16。7%） 的ORR分別為58。3% （RECIST標準） 和66。7%（mRECIST）， 疾病控制率（DCR）達到79。1%［5］。
中位隨訪11。3個月的PFS為8。1個月，6個月、 9個月和12個月的OS率分別為91。7%、83。3%和75%［5］。
近日，據陳曉明教授在接受本平臺採訪時透露，該研究入選病例數已擴充套件至68例（截至今年9月），ORR （mRECIST標準）
仍然接近70%
， 具體資料結果計劃在2022年ASCO釋出。
HAIC聯合侖伐替尼治療晚期HCC的療效優於其聯合索拉非尼方案在意料之中
在2007年至2017年的十年期間，索拉非尼一直是晚期HCC唯一的標準治療方案。2017年首次公佈的侖伐替尼頭對頭對比索拉非尼的 III 期REFLECT臨床研究結果顯示，樂衛瑪（侖伐替尼）治療不可切除的中國HCC患者的 ORR、 PFS、TTP 以及 OS 分別是索拉非尼的 2。6 倍、2。6 倍、3。0 倍和 1。5 倍［6］。
樂衛瑪（侖伐替尼）治療不可切除的中國HCC的 ORR， PFS， TTP 以及 OS優於索拉非尼[6]
由我國專家牽頭開展的多項II期和III期回顧性或前瞻性臨床研究結果顯示，HAIC治療中期和晚期HCC的ORR在40%-50%［7-8］。陳曉明教授認為，HAIC具有快速起效、高效縮瘤的特點，其與侖伐替尼的聯合治療進一步提升了ORR，有望讓更多患者實現轉化降期後的腫瘤切除，從而提升中晚期HCC患者的遠期生存。
樂衛瑪聯合TACE治療中晚期肝癌提升ORR，延長OS
經TACE介入治療已成為目前國內原發性HCC非手術治療的首選方案，也是目前應用最廣泛的肝癌治療方案。在《原發性肝癌診療規範（2019年版）》中， TACE治療覆蓋分期廣，而且針對IIb和IIIa期HCC， TACE被推薦作為主要治療手段。另外，TACE也被推薦用於治療預後差的伴有門靜脈癌栓的IIIb期HCC。
但是， TACE治療中晚期肝癌也存在侷限性。“一方面TACE單次栓塞很難達到完 全的腫瘤壞死，尤其是治療直徑超過7cm的腫瘤血供豐富的較大肝臟腫瘤，很難 透過栓塞完全堵塞腫瘤血管”，據
陳曉明教授
介紹， “而殘癌細胞在缺氧環境中 生物學特性可發生改變，從而具有更強的增殖和侵襲能力；另外，TACE會對肝 炎、肝硬化等患者的肝功能造成較大的負擔。”
近年來一些研究結果也顯示，系統藥物聯合介入用於中晚期肝癌的治療具有更高的有效率，在降期轉化和手術切除方面顯示了巨大的臨床應用潛力。
《Hepatology International》今年發表了由上海東方肝膽醫院開展的全球首個侖伐替尼聯合TACE治療不可切除的HCC（BCLC B期 49。2%， BCLC C期 46。7%）的回顧性對照研究結果［9］。
中國回顧性分析：TACE聯合侖伐替尼可顯著改善患者生存， ORR 68.3%[9]
研究結果顯示，TACE 聯合樂衛瑪（侖伐替尼）治療不可切除HCC（60例，35%伴門靜脈侵犯， 15%伴肝外轉移） 較單純TACE組（60例，45%伴門靜脈侵犯，15%伴肝外轉移）可顯著延長2年OS率（ 79。8% vs。 49。2%， P=0。047）和2年PFS率（45。5% vs。 38。0%， P［2］，顯著提升ORR（68。3% vs。 31。7%， P
TACE聯合侖伐替尼治療不同分期HCC的ORR[9]
陳曉明教授
指出， TACE與具有同時抑制VEGF、FGF訊號通路引發血管生成類靶向藥物的聯合可降低TACE治療後誘發的腫瘤新生血管形成，降低TACE術後肝癌復發與肝內外轉移的機率，從而加強TACE的遠期療效。“而且，樂衛瑪（侖伐替尼）治療多伴有乙型肝炎感染的中國HCC患者所顯示的高ORR、快速應答、短半衰期以及安全性有利於最佳化TACE的治療。”
樂衛瑪（侖伐替尼）可多渠道最佳化TACE治療
今年由中國醫師協會介入醫師分會制訂的2021年更新版《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞（TACE）治療臨床實踐指南》首次推薦
TACE聯合靶向治療高腫瘤負荷的中期HCC，以及侖伐替尼一線治療腫瘤負荷超出Up-to-seven標準的中期肝癌[10]
。
《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞治療（TACE）臨床實踐指南》對於聯合系統治療藥物的推薦意見［10］
“A＋T”vs樂衛瑪＋TACE/HAIC
2019年在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）亞洲大會上，PD-L1免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成藥物貝伐珠單抗方案（“T+A”方案） 對比索拉非尼一線治療不可切除HCC的全球III期、多中心、開放標籤研究IMbrave 150首次公佈了研究結果， 顯示聯合治療方案帶來比索拉非尼更顯著的OS獲益。2021年ASCO-GI大會公佈的IMbrave 150更新結果顯示，在中位隨訪15。6個月時，“T+A”方案可顯著降低死亡風險34%，中位OS達到19。2個月，優於索拉非尼治療組的13。4個月（HR=0。66； 95% CI： 0。52–0。85）；在中國亞群中，中位OS達到了24。0個月， 優於索拉非尼治療組的11。4個月（HR=0。53； 95% CI： 0。35-0。80）。“T+A”方案已於2020年10月在國內獲批一線治療不可切除晚期HCC。
在IMbrave 150研究的入組患者中，伴有
肝外轉移的患者佔多數（63%），伴有大血管侵犯的例數僅佔37%[11]
， 但是，晚期HCC初診時通常更多表現為具有巨大肝臟腫塊和大血管浸潤，而肝外轉移較少（77。5% vs 37。9%）［12］；而且
“T+A”方案的ORR（mRECIST標準）為33.2%[11]， 低於侖伐替尼聯合HAIC或TACE治療BCLC C期肝癌的ORR。
陳曉明教授坦言，就臨床實踐結果和現有的小樣本研究資料結果來看，相比侖伐替尼聯合TACE或HAIC，靶向聯合免疫一線治療晚期肝癌的療效和生存獲益其實略遜一籌，但是目前迫切需要III期臨床研究帶來的高級別循證醫學證據來證明這一點。
據陳曉明教授透露，
頭對頭對比TACE/HAIC等區域性治療與“T+A”方案一線治療晚期HCC的全國多中心III期臨床研究已在計劃之中。
無論二聯還是三聯方案 侖伐替尼都將是基礎
今年的美國ASCO年會公佈了由我國肝膽外科專家團隊牽頭開展的一項PD-1聯合侖伐替尼和HAIC（三聯方案）一線治療晚期HCC的II期臨床研究結果。“三聯”方案一線治療36例BCLC C期（86。1% 伴有腫瘤侵犯門靜脈，27。8%有肝外轉移）HCC的ORR為 66。7% （mRECIST標準）， 中位PFS 為10。5個月，6個月的PFS率為80。6%， 中位OS未達到。
雖然“三聯”方案的ORR和PFS都優於“T+A”方案的ORR（33.2%）和PFS（6.8個月）以及6個月PFS率（54.5%）， 但是相比陳曉明教授在2020年ASCO公佈的侖伐替尼聯合HAIC (“二聯”方案）66.7% （mRECIST標準）的ORR， “三聯”方案的優勢似乎並不明顯。
據陳曉明教授透露，當前已有計劃回顧性對比“三聯”和“二聯”方案，但是無論結果如何，侖伐替尼都將在BCLC C 期HCC治療方案中佔據重要地位，而且，
侖伐替尼聯合HAIC/TACE 未來或將成為中晚期HCC的基石治療方案
，並根據細分患者具體情況，在此基礎上加入PD-1或其它系統治療藥物，或者考慮聯合放療，治療伴有門靜脈癌栓的HCC。
中晚期肝癌存在巨大腫瘤異質性，需要多種手段聯合的多學科綜合治療，而當前的BCLC分期及其對治療方案的指導意見已無法滿足國內肝癌患者的治療需求。“當前有越來越多的介入科和中國肝膽外科專家牽頭開展侖伐替尼等系統治療藥物聯合HAIC/TACE以及手術切除等區域性手段治療中晚期東方HCC人群的II期/III期臨床研究，隨著這些更高級別循證醫學證據的“出爐”並在世界舞臺上釋出，這些“中國聲音”勢必推動BCLC分期進一步細化，治療策略進一步最佳化，併為提升中國以及世界肝癌治療水平做出貢獻”， 陳曉明教授期望，信心滿滿。
專家簡介
陳曉明 教授
廣東省醫學醫科院 & 廣東省人民醫院 主任醫師/教授/特聘專家
中國抗癌協會介入醫學臨床研究專家委員會主任委員
世界華人腫瘤醫師協會腫瘤微創與介入專業委員會副主任委員
廣東省醫學會肝癌分會第一屆副主任委員及介入治療學組組長
廣東省醫學會介入醫學分會副主任委員
廣東省臨床醫學會腫瘤微創診療專業委員會第一屆副主任委員
廣東省醫院協會介入醫學專業委員會第一屆副主任委員
廣東省醫學教育協會介入專業委員會第一屆副主任委員
廣東省生物醫學工程學會智慧介入醫學分會副主任委員
CSCO腫瘤消融專家委員會常委
中國研究型醫院學會介入醫學專業委員會常委
參考文獻：
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