胰島素抵抗（IR）是 2 型糖尿病（T2DM）的根本病理機制，同時也是心血管疾病（CVD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的獨立風險因素。近年來，隨著肥胖、T2DM 和代謝綜合徵的流行，NAFLD 的患病率日益升高，現已成為包括我國在內全球慢性肝病的首要原因。NAFLD 主要包括單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）及相關肝硬化。研究發現，NAFLD 不僅導致肝病相關性致殘致死率升高，還與 T2DM、CVD 的高發密切相關。隨著人們對這一代謝相關疾病的關注度越來越高，目前有關 NAFLD 治療藥物的研發已成白熱化狀態，而對 T2DM 合併 NAFLD 的治療更是重中之重。
胰島素抵抗引發連鎖反應
胰島素抵抗 （Insulin Resistance，IR），是指胰島素作用的靶器官對胰島素的敏感度和反應性降低，胰島素的生物學效應下降，其與肥胖和代謝綜合徵密不可分。IR 不僅貫穿 T2DM 病程始終，也是 T2DM 主要併發症——-心血管疾病的獨立風險因素。一系列薈萃分析證實：T2DM 患者發生心血管疾病的風險是非糖尿病患者的 2-4 倍，且其心血管疾病較後者預後更差，約 70% 的 T2DM 患者死於心血管併發症。
IR 也是 NAFLD 的核心發病機制，它導致脂類分解增加、外周葡萄糖攝取能力下降，同時，其對激素敏感性脂肪酶的抑制作用減弱， 脂肪組織大量動員， 血清中游離脂肪酸（FFA）濃度迅速升高， 導致肝臟攝取的FFA 隨之增加，多餘的 FFA 在肝細胞內堆積，加重肝細胞的脂肪變。從而導致 NAFLD 的發生。
非酒精性脂肪肝導致 2型糖尿病死亡率加倍
最近幾年科學家們才發現 NAFLD 與 T2DM 存在密切關係，但一直缺乏相關的大型研究支援。直到今年 3 月，在英國糖尿病專業年會上釋出的一項納入 133312 例 2 型糖尿病患者的超大型研究為我們帶來了新的證據。
該研究回顧性分析了蘇格蘭 2004-2013 年間年齡 40-89 歲至少住院一次的的 T2DM 患者。結果顯示， NAFLD 導致 T2DM 全因死亡率增加一倍以上（整體危險比 2。11），其中也包括心血管疾病死亡風險（整體危險比 1。39）；伴有 NAFLD 的 T2DM 患者相較於不伴有 NAFLD 的 T2DM 患者總的心血管疾病事件發生及復發風險也顯著增加，危險比為 1。62；且 NAFLD 越嚴重，死亡風險越高，重度 NAFLD 患者全因死亡風險是輕度 NAFLD 患者的 2。5 倍，CVD 死亡風險前者為後者的 1。6 倍。該研究是首個證實 NAFLD 影響 T2DM 結局的大型研究。
T2DM 藥物胰島素增敏劑在 NAFLD 中的應用
由於 NAFLD/NASH 多與 IR 相關，因而多種糖尿病藥物被鎖定，以測試它們是否可以治療早期 NASH。但很多治療藥物仍處於臨床試驗階段，效果尚不確定。在以往針對 NASH 合併 T2DM 的治療研究中，噻唑烷二酮類藥物的使用研究最多，其中又以吡格列酮的循證證據最優。2016 年發表的一篇綜述對包括 TZDs 類在內的 5 種口服降糖藥在肝臟組織學方面的循證證據進行了彙總分析，結果表明，僅有吡格列酮可顯著改善肝臟脂肪變性、氣球樣變、纖維變性和壞死性炎症（參見下表 1）。
表1 口服降糖藥對NAFLD的作用
噻唑烷二酮類藥物（如吡格列酮）屬胰島素增敏劑，可透過減少胰島素抵抗達到控制血糖的目的。這類藥物從 1990 年代便開始用於 2 型糖尿病的治療。早在 2000 年初，研究人員便開始了對 TZDs 類藥物在 NAFLD 治療領域的探索。雖然早期的研究納入的受試者人數較少，但不難發現，吡格列酮在改善 T2DM 患者肝臟脂肪蓄積和增加肝臟胰島素敏感度方面頗具療效（參見下表 2）。
表 2 回顧性分析吡格列酮對於 T2DM 患者肝臟脂肪蓄積改善效果的研究
基於 TZDs 類藥物在 NASH 中的臨床資料，美國胃腸病協會、肝病研究學會、胃腸病學會 2012 年共同發表《非酒精性脂肪肝臨床實踐指南》推薦吡格列酮用於肝活檢證實的 NASH 患者（B1 級推薦）；歐洲肝臟學會、糖尿病學會、肥胖學會 2016 年也發表指南建議吡格列酮單藥或聯合維生素 E 用於 NASH 的治療（B2 級推薦）。但由於尚缺乏大樣本前瞻性研究以驗證吡格列酮用於 NAFLD 的長期療效和安全性，目前僅作為 B 級推薦。
小結
NAFLD 是糖尿病領域又一引發關注的新型併發症，其患病率高，預後嚴重，且目前尚無標準化治療方案，臨床需求可謂巨大。多項研究表明胰島素增敏劑 TZDs 類藥物（如吡格列酮）在 T2DM 合併 NAFLD/NASH 患者中的療效頗具臨床前景，未來能否填補這一巨大治療空白，使得 T2DM 患者全面獲益，讓我們期待更多大樣本隨機對照臨床帶來更多循證學依據。
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自：內分泌時間