朋友，你聽說過AD嗎？
不不，不是說阿爾茨海默病，
但這個AD，論可怕程度卻毫不遜色，它叫特應性皮炎（Atopic Dermatitis）
。
瘙癢難忍到無法入睡、面板損傷到夜不能寐，外加各種伴隨症狀的折磨……想像一下就夠受了
。然而對這種影響著全球數以億計患者的AD，恐怕不少人一無所知，更不知道抗擊它的新利器吧？
大概真的是很癢吧，比撓癢癢可狠多了
（圖片來源：Pixabay）
在近期的第二屆中國國際進口博覽會上，一款名叫Dupilumab的藥物在中國首次站到了前臺。什麼，你問它啥來頭？專克這種AD的“重磅炸彈”，聽過沒有？
AD患者少？可能只是你不知道
能符合“全球範圍內廣泛流行”標準的慢性疾病並不多，特應性皮炎就絕對算得上一個。
整體來看，特應性皮炎的患者在成年人中有5-10%，兒童中更達到10-15%
［1］。這些比例，乘以中國的龐大人口數量，就意味著數以千萬計的患者。
目前中國特應性皮炎患者的資料並不多，但幾次對兒童的調查卻顯示，兒童的特應性皮炎患病率，已經從2002年的大約3%快速上升到了2016年的近13%［2］，
算上成年患者，那在面板科的門診患者中，有差不多8%被確診為特應性皮炎
［3］。
這個比例可能還是低估
，因為特應性皮炎的表現多種多樣，一些患者可能因為症狀不典型被漏診，或者患者自己也把特應性皮炎與溼疹之類的疾病混淆。所以說，特應性皮炎離我們真的一點兒都不遠。
不致命但要命，是奇點糕對這種疾病的認知。為什麼這麼說呢？
看看特應性皮炎的Williams診斷標準就知道了，持續足足12個月的面板瘙癢，竟然還只是前提
！瘙癢往往還伴隨著面板損傷，甚至可能是越癢越抓，越抓損傷越大，損傷越大越癢的惡性迴圈……嗯，下圖請謹慎右滑。
都說了慎滑了，被嚇到不負責了啊
（圖片來源：Pixabay/維基百科）
癢到睡不著，甚至睡著了都會撓癢，在特應性皮炎患者當中還真是常事。至少有三分之一的患者，會反映睡眠受到瘙癢的影響，要麼睡不著，要麼睡得少醒得頻繁，有些研究的睡眠受影響患者比例，甚至高達87%[4]！
睡不好了，整個人還能好嗎？再加上面板損傷導致的外觀難堪，往往和皮炎共患的哮喘、過敏性鼻炎等疾病，
特應性皮炎
患者出現抑鬱、焦慮症狀的比例高於常人，也就很容易理解了
［5］。這麼多重摺磨，還談什麼生活質量呢？
有人肯定會問了，按這麼一說，難道每個患者都是病情嚴重，痛不欲生？
在接受奇點採訪時，復旦大學附屬華山醫院面板科主任醫師李巍教授說：“
特應性皮炎的患病率以及疾病負擔的嚴重性，在面板類疾病中數一數二
，而且患者常合併哮喘、過敏性鼻炎等疾病，增加了患者的痛苦。”
李巍主任醫師在進博會現場
而從一些統計來看，症狀還在輕度，能夠靠傳統外用或內服藥物治療的特應性皮炎患者，在整個患者群體中大概佔到40-60%［6-7］，
而剩下的一大部分，就是病情中重度的患者了。
這些患者要面對的，是病程漫長的折磨，以及臨床缺少有效療法的現狀。
李巍教授表示：“目前對於特應性皮炎的治療缺乏有效且安全的手段，外用激素等區域性療法對中重度特應性皮炎患者療效有限且難以長期使用，而免疫抑制劑或口服糖皮質激素等系統性治療方式，有可能導致嚴重的副作用。”
別說什麼皮炎平就能治病……
（圖片來源：加州大學舊金山分校）
患者對特應性皮炎的錯誤觀念，比如忌口治病、不規範用藥等等，再加上醫生認知度的欠缺，往往會讓患者“難上加難”。怎麼辦？當然不能涼拌。
制住兩大元兇，只要一招就夠
越難治的疾病越要鑽研，不然怎麼能斬草除根呢？也是時候對特應性皮炎的致病機制本身，來個大揭秘啦。
當年在醫學免疫學的課堂上，奇點糕的老師深刻地說，“將來，一切疾病都會迴歸到這門課上。”就算不說去年拿了諾獎的癌症免疫治療，特應性皮炎是肯定跑不了，誰讓您名字裡面就帶著“炎”呢？
有炎症，肯定就有免疫的參與，瘙癢、皮損加過敏的臨床表現，怎麼看都和免疫系統脫不了關係，不是嗎？
特應性皮炎的致病機制，至今尚未完全明確，但最被認可的假說，還是免疫系統的異常炎症
。
準確地說，
異常炎症是指各種因素導致的患者面板屏障受損，患者接觸過敏原後，被啟用的由2型輔助性T細胞驅動的異常免疫應答
。基因易感性、面板微生物等許多因素，則是在這個過程中發揮作用［1］。
這個畫法都算簡化版的，真的……
（圖片來源：Journal of the American Academy of Dermatology）
看這張圖會不會覺得有些眼花繚亂？免疫和炎症過程有時候是挺複雜，但找準突破口才是關鍵，
而在特應性皮炎上的突破口，就是參與炎症的兩種重要免疫介質：
白介素-13（IL-13）和白介素-4（IL-4）
。
從作用上講，
IL-13和IL-4一個是疾病的觸發器，一個是病理訊號放大器
，它們在被2型輔助性T細胞釋放後，就會搖身一變，成為特應性皮炎的炎症過程背後，推波助瀾的主要推手。
刺激B細胞產生IgE、招募嗜酸性粒細胞增殖、啟用炎症相關訊號通路，這一系列招數被IL-13和IL-4使出來，顯然都對患者有害無益。怎麼才能把它們制住呢？
很巧的是，這對一起致病的兄弟，治病也可以一起打。
IL-13和IL-4作為配體，要和相應的受體結合才能發揮功能，而它們倆結合的受體蛋白二聚體，卻有共同的部分：
IL-4受體α亞基（IL-4Rα）
［1］。
IL-4和IL-13都可以結合兩種配體，其中有一種是共用，而IL-4Rα參與了全部三種配體中的兩種
（圖片來源：Expert Reviews of Clinical Immunology）
想辦法把這個亞基提前佔住，不讓IL-13和IL-4來佔，不就能夠制住它們倆，從而在緩解炎症方面佔據上風，實現對特應性皮炎病情的控制了？而這種職責，交給單克隆抗體肯定是最合適的。
為這項使命而生的
單克隆抗體Dupilumab，就成為了第一種獲批用於特應性皮炎治療的生物製劑
，此後它的使用還擴充套件到了哮喘、慢性鼻竇炎等同樣有IL-13和IL-4參與的疾病當中。
那麼在最初的戰場上，Dupilumab交出的表現到底有多好，才能讓整個醫學圈刮目相看呢？
名副其實的重磅炸彈
2016年10月，Dupilumab單藥治療特應性皮炎的SOLO 1/2兩項III期臨床試驗結果，公佈在了《新英格蘭醫學雜誌》上［8］。用一位專家接受《紐約時報》採訪時的話說，
這結果讓“特應性皮炎的治療，進入了全新的時代”
［9］。
其實這話說得毫不誇張，但不解讀一下試驗，還真看不出Dupilumab的價值。這兩項III期臨床試驗共入組了近1400名病情達到中重度，傳統區域性療法控制不佳的患者，進行為期16周的試驗。
衡量療效的指標則是研究者總體評分（IGA），它是指臨床醫生對患者全身皮炎症狀的評定，分數越低越好，0分就是面板損傷徹底消失。試驗的主要終點，要求患者的IGA評分達到0或1（1分代表幾乎無皮損），且比試驗開始時降至少2分。
這個終點還真不容易達到，但Dupilumab偏就迎難而上。
接受
Dupilumab單藥每兩週一次治療的患者，達到主要終點的患者比例在兩項臨床試驗中是36-38%，明顯高於安慰劑組8-10%的水平
！
在衡量療效的次要終點，尤其是溼疹面積及嚴重程度指數（EASI）改善超過75%（EASI-75）的評定上，Dupilumab治療讓超過50%的患者達標，足足是單純安慰劑的三倍！有患者就說“我一用藥就知道不是安慰劑，因為效果太好啦。”［9］
Dupilumab在IGA和EASI-75兩項終點上大勝，SCORAD等其它次要終點上也是佔盡上風
出色的表現，讓Dupilumab在2017年被FDA批准上市，而同年登上《柳葉刀》的CHRONOS試驗中，Dupilumab與傳統的糖皮質激素療法聯合，在EASI-75指標方面更進一步，患者達標比例達到了69%，是安慰劑組的三倍［10］。
特應性皮炎上的成功，再加上其他適應症的開疆拓土，Dupilumab當不成“重磅炸彈”級別的新藥都難，而且它離中國患者也不算遠。
受益於相關政策的改進，2019年2月，海南博鰲超級醫院用Dupilumab治療了第一名特應性皮炎患者。
參與這“第一針”的復旦大學面板病研究所所長張學軍教授表示：“
靶向生物製劑為中重度皮炎患者提供了一種創新、高效，安全性確切的治療新選擇，已經接受治療的患者皮損面積和瘙癢程度都得到了改善，生活質量也得到顯著提高
。”
張學軍教授在進博會現場
中國患者對Dupilumab這個救星，也可以說是翹首以待了，而且Dupilumab也正在開展專門針對中國患者的臨床試驗，從博鰲醫院的第一針到全面進軍中國，真是相當迅速了。擺脫掉難忍之癢，無疑是心頭落下一塊巨石，不是嗎？
參考資料：
1。Weidinger S， Beck L A， Bieber T， et al。 Atopic dermatitis［J］。 Nature Reviews Disease Primers， 2018， 4（1）： 1。
2。Guo Y， Li P， Tang J， et al。 Prevalence of atopic dermatitis in chinese children aged 1–7 ys［J］。 Scientific Reports， 2016， 6： 29751。
3。Wang X， Li L F， Zhao D， et al。 Prevalence and clinical features of atopic dermatitis in China［J］。 BioMed Research International， 2016： 2568301。
4。Jeon C， Yan D， Nakamura M， et al。 Frequency and management of sleep disturbance in adults with atopic dermatitis： a systematic review［J］。 Dermatology and Therapy， 2017， 7（3）： 349-364。
5。Silverberg J I， Gelfand J M， Margolis D J， et al。 Symptoms and diagnosis of anxiety and depression in atopic dermatitis in U。S。 adults［J］。 British Journal of Dermatology， 2019， 181（3）： 554-565。
6。Barbarot S， Auziere S， Gadkari A， et al。 Epidemiology of atopic dermatitis in adults： Results from an international survey［J］。 Allergy， 2018， 73（6）： 1284-1293。
7。Fuxench Z C C， Block J K， Boguniewicz M， et al。 Atopic Dermatitis in America Study： a cross-sectional study examining the prevalence and disease burden of atopic dermatitis in the US adult population［J］。 Journal of Investigative Dermatology， 2019， 139（3）： 583-590。
8。Simpson E L， Bieber T， Guttman-Yassky E， et al。 Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis［J］。 New England Journal of Medicine， 2016， 375（24）： 2335-2348。
9。https：//www。nytimes。com/2016/10/01/health/severe-eczema-atopic-dermatitis-drug。html
10。Blauvelt A， de Bruin-Weller M， Gooderham M， et al。 Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids （LIBERTY AD CHRONOS）： a 1-year， randomised， double-blinded， placebo-controlled， phase 3 trial［J］。 The Lancet， 2017， 389（10086）： 2287-2303。
頭圖來源：Blausen。com staff （2014）。 “Medical gallery of Blausen Medical 2014”。 WikiJournal of Medicine 1 （2）。
本文作者 | 譚碩