肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，其發病率及死亡率均居惡性腫瘤首位，其中非小細胞肺癌（NSCLC）佔肺癌總數的 80%-85%。
目前，已發現的肺癌的驅動基因已達數十種（EGFR、ALK、ROS1、HER2、MET、RET、KRAS、NTRK、BRAF 等）
。針對不同驅動基因已有相關藥物上市或正在研發當中。本文就非小細胞肺癌常見的突變位點及分子靶向治療現狀進行梳理。
01
EGFR
EGFR 突變在亞裔、女性、腺癌、既往少量或無吸菸史等臨床的患者中常見。肺腺癌患者中，大約有 15% 的白種人和 30%-50% 的東亞人擁有 EGFR 基因突變。而對於那些無吸菸史的東亞人，比例高達 50-60%。
目前，針對 EGFR 基因突變的靶向藥相對較多。
一代靶向藥
：代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，這些藥物與靶點的結合並不牢固，是可逆的。
二代靶向藥
：代表藥物主要有阿法替尼和達克替尼，特點是與 EGFR 靶點的結合是不可逆的，永久性地鎖住靶點。對於某些靶點，二代 TKI 比一代更有效，如 G719X，L861Q 和 S768I；另外二代比一代的作用靶點更為廣泛，不僅可以抑制 HER1（EGFR），還可以抑制 HER2。
三代靶向藥
：代表藥物主要有奧希替尼和阿美替尼。一、二代 EGFR-TKI 應用一段時間後，往往會發生獲得性耐藥，其中最主要的原因是 EGFR 基因上發生 T790M 突變，而三代藥物如奧希替尼可以克服 T790M 導致的耐藥。另外奧希替尼對一、二代 EGFR-TKI 的敏感位點也同樣有效，並且對腦轉移效果較好。
2
ALK
ALK 最早在間變性大細胞淋巴瘤（ALCL） 的一個亞型中被發現，因此定名為間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK），屬於受體型蛋白酪氨酸激酶。肺癌患者 ALK 基因重組並不多見，僅佔 NSCLC 的 4%-7%；它更容易出現在既往少量或無吸菸史和年輕的患者身上。
目前已經上市的 ALK-TKI 包括一代的克唑替尼；二代的塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼、恩沙替尼；以及三代的勞拉替尼。
克唑替尼治療 ALK 陽性的 NSCLC 客觀緩解率達 60%，無進展生存期為 8-10 個月，顯著改善並延長的總生存期。克唑替尼耐藥後，後續還有二代、三代的 ALK 抑制劑。最近的發現三代 ALK 抑制劑勞拉替尼耐藥後，患者如果是存在 L1198F 導致的耐藥，可以可以重新用回克唑替尼。對於中樞神經系統存在轉移風險的患者，推薦優先使用二代藥物阿來替尼、布加替尼等。目前研究顯示，一線應用阿來替尼，進展後應用勞拉替尼可能會獲得更長的生存時間。
3
ROS1
ROS1 是 1982 年在 UR2（曼徹斯特大學腫瘤病毒 2）鳥肉瘤病毒中發現的一種具有獨特致癌作用的病毒原癌基因。2007 年首次在肺腺癌患者中分離出 ROS1 重排，ROS1 陽性佔 NSCLC 患者比例約為 2%-3% 左右。
ROS1 融合較多見於年輕（50 歲以下）、沒有吸菸史、組織學型別屬於肺腺癌的女性患者。另外，ROS1 突變具有較強的排他性，極少與 EGFR 突變同時出現 (0.5%)，很少與 KRAS 突變同時出現 (1.8%)，基本不會與 ALK 突變同時出現。
對於 ROS1 突變的轉移性 NSCLC，克唑替尼、色瑞替尼都是標準一線療法。克唑替尼的有效率高達 70～80%，中位無進展生存期為 19。2 個月，但克唑替尼無法透過血腦屏障，對於腦轉移患者療效較差。色瑞替尼對於 ROS1 突變的肺癌患者，有效率高達 62%，對於此前未接受過克唑替尼治療的患者，中位無進展生存期為 19。3 個月，對於曾接受克唑替尼治療、但疾病持續進展或耐藥的患者，中位無進展生存期仍可達到 9。3 個月。
同時，色瑞替尼也可以透過血腦屏障包括使用克唑替尼耐藥的患者。除此之外，還有一種廣譜抗腫瘤靶向藥-恩曲替尼，對 ROS1 陽性肺癌患者同樣有效。研究顯示，對於 ROS1 基因突變的 NSCLC，恩曲替尼的有效率為 77%。並且，相比克唑替尼，恩曲替尼也能夠透過血腦屏障，對於發生腦轉移的患者治療總緩解率為 55。0%。
如果患者對克唑替尼、色瑞替尼都產生了耐藥，美國 NCCN 指南推薦用三代的 ALK 抑制劑勞拉替尼繼續治療。當勞拉替尼也耐藥時，洛普替尼可做為三線保底藥品，但購藥便利性仍是難題。假如無法獲取洛普替尼，那麼卡博替尼也可以考慮，但是要注意副作用。
4
BRAF
BRAF 基因是一種重要的原癌基因，位於第 7 號染色體的長臂上（7q34），編碼 B-RAF 蛋白。在 NSCLC 患者中，約有 1-3% 的患者有 BRAF 蛋白突變，但 V600E 突變型別約佔整個 BRAF 突變的 50%。這些患者急需適合的治療，因為 BRAF V600E 突變腫瘤惡性程度更高，更容易導致較差的預後結果。
BRAF 突變有三個功能類別：1 類 BRAF V600 突變不依賴 RAS，並以單體形式促進下游訊號傳導；BRAF 非 V600 突變分為 2 類和 3 類突變：2 類突變不依賴 RAS，並以二聚體形式促進下游訊號傳導；3 類突變增強了與 RAS 的結合，並作為 RAS 依賴的二聚體促進下游訊號轉導。
目前在 BRAF 突變的研究中，維羅菲尼對於 V600E 突變的治療可以達到 42% 的有效率，但對於 BRAF 的非 V600E 突變治療均無效。而達拉菲尼單藥對於 V600E 突變的治療只有 33% 的有效率，沒有達到靶向藥物的有效率期望值（≥ 50%）。
達拉非尼聯合曲美替尼療法是一種針對有 BRAF V600E 突變的癌症患者的治療方法，二者分別靶向 RAS/RAF/MEK/ERK 通路中絲氨酸/蘇氨酸激酶家族 BRAF 和 MEK1/2 中的不同激酶，適合治療涉及這一通路的 NSCLC、黑色素瘤腫瘤，並且兩藥同時使用的效果比單獨使用其中一種要好。
2020 版 CSCO 診療指南也將雙靶聯合治療列入 BRAF V600E 陽性的黑色素瘤、結直腸癌及肺癌的推薦用藥。
5
HER-2
NSCLC 中 HER-2 變異主要有兩種形式
：
一是 HER-2 基因擴增，可以透過 FISH 檢測和免疫組化確定（3 個加號）（HER-2 在肺腺癌裡的擴增頻率是 2-5%，HER-2 基因擴增更多的發生在吸菸的男性患者群體）；
二是 HER-2 基因啟用突變（HER-2 基因突變在肺腺癌出現的頻率是 2-3%，而在 EGFR/ALK/ROS1 均陰性的 NSCLC 中，突變率高達 6。7%，HER-2 基因突變更多的是發生在不吸菸的女性患者群體）。常見的形式就是 20 號外顯子突變，以 p。A775_G776insYVMA 多見。NSCLC 中幾乎很少同時存在 HER-2 基因擴增和 HER-2 基因突變的情況。
繼曲妥珠單抗在 HER-2 過表達（IHC 3+）和/或擴增乳腺癌中的成功歷史之後，NSCLC 中 HER-2 靶向藥物的開發主要集中在靶向 IHC 檢測的蛋白表達或 FISH 檢測的 HER-2 擴增上。對於 NSCLC 患者，如果是 HER-2 擴增，而且擴增倍數較高，可以使用曲妥珠單抗聯合化療方案。對於 HER-2 突變的 NSCLC 患者，赫賽汀治療效果不佳。以往可使用藥物多為阿法替尼、阿法替尼聯合西妥昔單抗，近幾年 T-DM1、DS-8201、吡咯替尼、波奇替尼也成為新秀之選。
特別提出：T-DM1（Kadcyla）是將曲妥珠單抗與一種干擾腫瘤細胞生長的藥物 DM1 相結合組成的新藥，一頭是靶向 HER-2 的單抗—曲妥珠單抗，另外一頭是一種古老的化療藥—美登素（這是一個抑制微管聚集的化療藥，有點類似於長春新鹼或者紫杉醇）。
一項 II 期臨床試驗入組了 18 名 HER-2 突變的晚期肺癌患者（全部 18 例患者具有均為肺腺癌、非吸菸者和女性為主（72%）的臨床特點），接受標準劑量的 T-DM1 治療，有效率為 44%，中位無疾病進展生存時間為 5 個月，療效維持時間較長的病友已經超過 1 年。
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KRAS
KRAS 是 RAS 基因家族的一員，RAS 基因家族有三種—H-RAS、K-RAS 和 N-RAS，其中，K-RAS 對人類癌症的影響最大。KRAS 基因常見的突變位點有 2 號外顯子的 12 號密碼子和 13 號密碼子、3 號外顯子的 61 號密碼子，其中有 7 個突變熱點：G12C、G12R、G12S、G12V、G12D、G12A、G13V/D，佔 KRAS 基因總突變的 90% 以上。KRAS 突變在吸菸者中較為常見，其突變率在 NSCLC 中約為 15%-25%，在肺腺癌中約為 25%-30%，在腺鱗癌中突變率約為 3。8%，在肺鱗癌中罕見。KRAS 基因突變被認為是 NSCLC 患者的不良預後。
首個概念性的 KRAS G12C 抑制劑是 ARS-1620。但其後的 AMG510 才是具有里程碑意義、首個具臨床應用價值的 KRAS G12C 抑制劑。AMG510 是特異性、不可逆的小分子抑制劑。該藥在前期臨床試驗中，在復發難治 NSCLC 中總有效（ORR）率達到 50%（NCT03600883），主要的不良反應為腹瀉、噁心；擴充套件組未見劑量限制性毒性。2021 年 5 月 28 日，AMG510 獲 FDA 批准，提前上市。
雖然靶向 KRAS G12C 抑制劑已經顯示出良好的抗腫瘤活性，但大多數的 KRAS 突變如 KRAS G12D、KRAS G12V 等仍然缺乏有效的靶點抑制藥物。因此，針對 KRAS 腫瘤的靶向治療研究的探索還包括抑制 KRAS 下游效應分子、抑制 KRAS 膜相關亞細胞定位、識別聯合致死伴侶（synthetic lethality partners）等許多嘗試。如靶向 RAF-MEK-ERK 通路（索拉非尼）、靶向 PI3K-AKT-mTOR 和 KRAS-RHOA-FAK 通路、HSP90 抑制劑等。
7
RET
RET 基因融合通常出現在約 2% 的 NSCLC、10-20% 的乳頭狀甲狀腺癌（PTC）及
NCCN 指南建議凡德他尼和卡博替尼用於 RET 陽性的 NSCLC 患者。有研究顯示侖伐替尼對 RET 融合的肺癌患者也有較好的療效，具體結果：25 名 RET 融合肺腺癌患者，侖伐替尼 24 mg 每天一次，空腹或隨餐口服，12 名（48%）患者腫瘤縮小，其中 4 名患者部分緩解（其中 1 名接受過其它 RET 抑制劑治療），客觀有效率 16%，疾病控制率 76%，中位無進展生存期 7。3 個月，總生存期資料不成熟。12 名腫瘤縮小患者的有效時間均超過 23 周。另外一些新藥如：RXDX-105、LOXO-292 和 BLU-667 等仍在研發或臨床試驗當中。
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MET
MET 外顯子 14 突變多發生於 NSCLC，其中在肺腺癌中發生率約為 3%，在肺鱗癌中的發生率略高於 2%，在化療耐藥的肺肉瘤癌中則高達 32%；此外，MET 外顯子 14 突變的 NSCLC 中有 15～21% 的患者同時具有 MET 擴增。
依據 HGF/c-MET 訊號通路中作用位點的不同，可將靶向治療藥物分為抗 HGF 單克隆抗體、抗 c-MET 單克隆抗體和小分子抑制劑 3 類。抗 HGF 單克隆抗體、抗 c-MET 單克隆抗體分別與 HGF 和 c-MET 結合，從而阻止 HGF 與 c-MET 的結合及受體磷酸化，阻止訊號傳導；小分子抑制劑主要指 c-MET 酪氨酸激酶抑制劑，作用於膜內激酶域，從而阻止蛋白磷酸化，阻斷訊號傳導。
近年來，Tepotinib、Capmatinib 和 Savolitinib 是針對 MET 突變的研究資料相對較多的 3 個藥物。
Tepotinib 是一種口服的高選擇性 MET 抑制劑，可抑制 MET 突變引起的 MET 受體訊號轉導，包括 MET 外顯子 14 跳躍突變、MET 擴增或 Met 蛋白過度表達。
Capmatinib（INC280）是一種口服的高選擇性小分子 MET 抑制劑。2020 年 2 月 11 日，美國 FDA 已接受 Capmatinib 的新藥申請（NDA），並授予其突破性療法的優先審評資格，用於治療攜帶 MET 外顯子 14 跳躍突變的晚期 NSCLC 患者。
Savolitinib 是一種口服、強效和高選擇性的 MET 抑制劑。Savolitinib 的Ⅱ期註冊臨床研究（NCT02897479）顯示，在治療化療失敗或不適合化療的、MET14 外顯子跳躍突變陽性、EGFR/ALK/ROS-1 陰性且既往未接受過 MET 抑制劑治療的肺肉瘤樣癌或其他 NSCLC 患者中，總體 ORR 達 52。8%，DCR 高達 94。4%。
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NTRK
在 NSCLC 的致癌驅動因素裡面，NTRK 可謂是
「最新的寵兒」
。文獻報道 NSCLC 中 NTRK 基因融合的頻率約為 0。2-3。3%，常見的是 TPR-NTRK1 融合，且通常不與其它致癌驅動因子（如 EGFR、ALK 或 ROS1）回顧性研究顯示 NTRK 基因融合可發生於任何性別、年齡及吸菸狀況的患者。
NTRK 突變作為肺癌新興的突變型別，已被寫入 NCCN 指南，推薦晚期非小細胞肺癌患者行 NTRK 突變檢測。目前，針對 NTRK 基因融合的靶向藥主要有恩曲替尼、拉羅替尼、卡博替尼、瑞戈非尼等。在 2020 年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，有兩項研究分別報告恩曲替尼和拉羅替尼在 NTRK 融合陽性晚期 NSCLC 中的最新資料。
2020 年 ESMO 年會上，研究者報告了拉羅替尼治療 NTRK 融合陽性肺癌的更新資料。資料截止 2019 年 7 月 15 日，共納入 14 例患者，包括 13 例 NSCLC 和 1 例 SCLC（11 例為 NTRK1 融合，3 例為 NTRK3 融合）；另外 7 例患者基線存在中樞神經系統（CNS）轉移。在 14 例患者中，拉羅替尼治療的客觀緩解率（ORR）為 71%，包括 1 例完全緩解和 9 例部分緩解。基線伴有 CNS 轉移患者的 ORR 為 57%。整體的人群的中位 PFS 尚未達到，預估的 12 個月時的 PFS 率為 69%。
2020 年 ESMO 年會上，研究者對三項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（STARTRK-2、STARTRK-1 和 ALKA-372-001）彙總進行評估，恩曲替尼治療 NTRK 融合的實體瘤患者的 ORR 為 57。0%，中位無進展生存期（PFS）為 11。2 月，持續緩解時間（DoR）為 10。4 月，顱內客觀反應率為 50。0%。8 例患者接受恩曲替尼治療的顱內客觀緩解率（IC-ORR）為 62。5%（5/8），包括 3 例完全緩解和 2 例部分緩解。此外，在 5 例基線無 CNS 轉移的患者中，在資料截止時，沒有患者出現 CNS 轉移。整體而言，恩曲替尼在 NRTK 融合陽性 NSCLC 中展現出良好的腦轉移療效。
針對 NTRK 耐藥問題，目前 NTRK 的二代抑制劑如 Repotrectinib（TPX-0005）、Selitrectinib（LOXO-195）、ONO-5390556、DS-6051b 等已在研究中。國產 NTRK 抑制劑如 AB-106、TL118、BPI-28592、HG030、ICP-723 等亦在研發行列之中。
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總結
對於 NSCLC 病人來說，許多驅動基因突變反而變成了好事，因為有相應的靶向藥可以使用，透過靶向治療可以顯著延長生存期，提高生活質量。未來，隨著對重要驅動基因突變的深入研究，靶向治療有可能涵蓋大多數的驅動突變，越來越多的 NSCLC 患者也將從中獲益。
本文依據浙江省腫瘤醫院胸外科曾劍教授在丁香園腫瘤學術節上的精彩講解影片整理
策劃：GoEun，梅浙
題圖來源：站酷海洛PLUS
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