欄目介紹
從神學到科學，從假想到實驗，沉舟側畔千帆已過，人們追逐心智聖盃的旅程未有停歇。隨著神經科學的不斷髮展，尋蹤者或已洞察到一個簡約的回答——還原論。但將心智活動與人類行為還原成神經活動，能否為數千年的探尋劃上句點？為此，在這個“神經漫談”的專欄，我們想邀你一起見證神經科學帶來的心智奇蹟，去尋覓那探索之途的每一步重大突破。我們希望在千萬聯結的星辰中，你能瞥見那些意料之外的東西，或許那便是答案。
記憶的線索蟄伏於生活的各個角落。我們能在被夕陽映照的牆角看見愛人離去的背影，在凜風中嗅出與親人告別的清晨，在被茶湯浸透的瑪德琳蛋糕中嚐出童年的餘味。環境中的線索總能啟用我們大腦中對某段回憶的表徵。但記憶未必總是在充盈我們的人生體驗，創傷性記憶也可能成為一部分人無法逃離的夢魘。在對顱骨中的三寸黑箱有了更加深入認識的今天，我們能否幫助人們重寫過去的創傷回憶，讓他們重拾面對未來的勇氣？
重寫記憶曾經只是科幻作品中的情節，但針對齧齒類動物（如小鼠和大鼠）的研究證明，
操縱記憶在細胞層面似乎是可能的
。2013年，生物學家利根川進（Susumu Tonegawa）率領團隊透過光遺傳學［1］技術成功改寫了小鼠的記憶。［2］在他們的研究中，經過基因編輯的小鼠被放置在房間A中進行自由探索。基因編輯使得小鼠在探索時，其大腦海馬體中的“記憶痕跡細胞”能表達一種對藍光敏感的光敏蛋白。在實驗的第二天，研究者將小鼠放置於房間B中，對其施加微弱電擊，並透過藍光照射啟用小鼠用於編碼房間A的記憶細胞。該操作置換了小鼠的記憶，讓小鼠將電擊與房間A聯絡了起來。因此，在實驗的最後階段，當研究者將小鼠重新放回房間A時，他們發現，小鼠表現出了明顯的恐懼僵直反應。
儘管先進技術為改寫記憶提供了新的道路，但該研究中事件聯結的調換與複雜的人類記憶修改尚且相距甚遠，這意味著目前我們還無法將該技術成功應用到人類大腦中。
改寫記憶面臨的主要難題是：人類大腦對同一事件有多種表達形式，每一種形式都對應著複雜的神經表徵
。因此，在無法精確定位記憶表徵的今天，直接刺激大腦似乎無法成為改寫記憶的有效方式。那我們還能運用什麼方式呢？
- N Kayurova -
對於一個創傷事件（如一場嚴重的車禍），人們的大腦可能進行多種表徵。一種是與記憶事件相關的細節，比如車禍發生時的天氣、地點等。這類表達被稱作情景記憶（episodic memory），它們一般儲存於海馬體內，隨後轉移或長期轉移至大腦皮層中；另一種則是由該事件引發的生理、心理反應。與車禍相關的環境刺激可能讓受害者重複產生應激表現或防禦行為，這類記憶一般與杏仁核有關；此外，對這場車禍的回想可能會啟用消極的主觀感受。目前，大多數研究著眼於透過相應的技術改變情景記憶和應激反應這兩種表達，從而修改人們的創傷記憶。
有了修改物件之後，我們應該如何改變人們的記憶表達呢？鑑於記憶表徵的空間網路複雜且分佈較廣，科學家首先定位記憶表徵更易被改寫的時間節點，即表徵記憶的神經元群被啟用之時。記憶神經元被啟用的時間視窗一般分為記憶的鞏固（consolidation）期和再鞏固（reconsolidation）時期。記憶的鞏固期又可分為編碼、儲存和提取三個階段。在編碼過程中，事件透過海馬體進行重演並存儲於其中。隨後，這段記憶透過前額葉加工，被分散式地儲存於新皮質中。鞏固期的時程較長，並且通常伴隨著神經元被重複啟用的過程，這意味著我們能在記憶編碼後的幾分鐘到一天時間內對記憶進行改寫。
記憶鞏固階段的記憶改寫技術通常針對的是由海馬體調控的情景記憶，這些技術在一定程度上改變了人類被試的創傷記憶
。此外，儲存於我們大腦的記憶是高度動態和可變的。每次經過提取後，表徵記憶的神經元都將被啟用，進行再鞏固，隨後再次被儲存。再鞏固時期是記憶極易被改寫的另一個時間視窗。每一次提取過後的再加工過程，都可能導致原始記憶發生改變。相較鞏固期，再鞏固時期的時程較短，因此，針對後者的記憶操縱研究通常在神經元被啟用後的數小時內進行。
- N Kayurova -
研究顯示，相較中性事件，人們通常對引發更高情緒喚醒的事件記得更牢。［3］比如，當某一事件引發我們的驚恐或悲傷情緒時，我們的應激激素水平也會隨之上升，從而提高記憶鞏固的效果。研究還發現，即使在記憶編碼之後再提升被試的生理喚醒水平，依然能提高該事件的記憶效果。因此，在採用記憶改寫技術時，通常會施加能改變神經激素水平的藥物，透過藥物加強行為訓練的效果。目前，
已獲批的人類被試使用的激素類藥物中，有兩類能夠調控記憶鞏固
：第一類藥物透過阻斷神經激素來降低情緒喚醒水平，如普萘洛爾（propranolol）等，其一般作用於杏仁核的β腎上腺素受體，調節在海馬體內發生的記憶鞏固；另外一類藥物則透過模擬神經激素（如腎上腺素或糖皮質激素等）的作用來增強記憶鞏固。
大部分結合藥物的行為訓練針對的是創傷事件引發的應激反應，但這類技術的效果並不穩定
。我們知道，如果在創傷性事件發生後立即對該事件進行處理，可能導致二次創傷，並使這一後果的影響持續數年。這或許是因為，在創傷記憶的鞏固期內讓受害者重述記憶，會提升他們的情緒喚醒水平，從而增強受害者的創傷記憶。［4， 5］那麼，我們能否透過在心理疏導之前給患者施加阻斷劑，從而阻止創傷記憶的鞏固呢？研究顯示，在創傷事件發生後立即對被試施加普萘洛爾，雖然能成功降低被試回憶創傷事件時的生理喚醒水平，卻無法有效降低其創傷後應激障礙的水平。［6］
將模擬神經激素與行為治療相結合的手段似乎更加有效。
在鞏固期施加模擬神經激素能增強事件記憶的表徵，加強暴露療法
（exposure therapy）
的效果，最終有效地改寫記憶
。暴露療法的理念源自消退學習：當人們重複暴露於看似危險的情境中，卻並沒有遭受生理傷害時，人們會逐漸認識到該情境是安全的。同樣地，重複回想創傷經歷可能會讓受害者意識到，回憶並不會帶來實在的物理傷害。需要注意的是，在這個學習過程中，受害者逐漸將原先的創傷性記憶替換為新的安全記憶，而非改變了原先的創傷記憶。研究顯示，這個替換過程可能與前額葉對杏仁核的抑制表達相關。［7］由於消退學習的表達較弱，創傷性記憶帶來的危害可能隨時會“捲土重來”。為了加強安全記憶的鞏固，一些研究者在採取暴露療法的同時，會讓受害者使用神經激素。研究顯示，在加入藥物後，暴露療法的療效能持續6周以上。臨床結果也發現，施加糖皮質激素能有效調節被試的創傷後應激障礙反應。
除了上述兩種藥物以外，還有一類藥物結合了消退學習編輯記憶的方法，同時利用外界線索的呈現。前文已經提到，記憶鞏固是透過反覆啟用表徵記憶的神經元叢集來實現的，這類神經元的啟用通常與記憶的鞏固與整合相關。基於此，研究者開發了
靶向記憶啟用（TMR）療法
，用以調節創傷性事件帶來的應激反應。我們可以在被試記憶某一事件的同時，給其施加一個外在刺激。隨後，在被試處於靜息甚至睡眠狀態時，再給其施加一個相同的外在刺激，以在被試的海馬區啟用與編碼事件相同的神經活動。［8-10］TMR療法能改善由杏仁核調控的應激反應。在2017年的一項研究中，研究者在給被試施加驚恐刺激的同時呈現氣味刺激，使得被試將兩者進行配對，併產生防禦反應。隨後，研究者在被試的慢波睡眠期再次呈現氣味刺激。實驗發現，該操作導致了恐懼的消退，被試的應激反應也顯著降低。［11］
近年來的研究顯示，
TMR療法不僅能削弱應激反應，還有可能主動引導被試遺忘情景記憶
。這項研究結合了另外一種被稱為“主動遺忘”的記憶編輯技術——該技術指透過引導，增強被試抑制記憶提取的動機，從而形成對某一事件記憶的消退。在實驗中，研究者讓被試學習代表著不同規則的線索-目標的配對，一類線索的配對目標是隨後需要報告的，另一類線索的配對目標是需要抑制提取的。訓練過後，研究者將檢測被試是否成功習得了這些規則。研究發現，人們能透過習得規則來抑制事件記憶的提取，此外，抑制的次數還與遺忘水平相關，重複的主動遺忘能帶來疊加的記憶抑制效果。神經成像結果顯示，主動遺忘與前額葉環路的抑制調控相關，這可能意味著主動遺忘技術是透過調節海馬體至前額葉投射的過程，削弱創傷性記憶的鞏固的。［12］
在記憶鞏固視窗進行記憶改寫的侷限在於，這項技術對即時性的要求較高
——神經激素的施用或行為標記技術的成功視窗在事件發生後的幾分鐘到數小時之內，TMR療法或主動遺忘技術的視窗雖然更長，但也無法延長到數日之後。由於受害者通常在創傷性事件發生很久之後才開始尋求幫助，這樣嚴格的時間要求嚴重限制了上述療法的應用情景。
- N Kayurova -
對記憶再鞏固階段的研究已進行了近半個世紀。如今，人們認為再鞏固一般有兩種功能：記憶的增強以及更新。前者指向再次啟用記憶表徵將提高記憶效果；後者則意味著，倘若在記憶的再鞏固發生之時，環境中存在其他相關刺激，人們可能會將這個新的刺激整合到原先的記憶中，從而更新記憶。這給科學家帶來了兩個思路：如果在再鞏固時期調節激素水平，我們或許能消解人們對創傷性事件的記憶；此外，如果在該時期呈現特定刺激，我們或許能將原先的創傷記憶改寫為無害的新記憶。
那麼，
我們能否在再鞏固時期調節應激反應呢？
針對齧齒類動物的研究顯示，普萘洛爾能透過有效阻斷再鞏固過程，消解有害記憶。而在人類被試中，其效果並不穩定。雖然在記憶再次啟用之前施加普萘洛爾能降低人們的創傷後應激障礙水平，但我們無法確定這類效果是透過阻斷記憶提取的過程而達到的，還是透過真正阻斷了創傷記憶的再鞏固過程而達到的。如果在記憶再啟用之後施加藥物，則無法有效調節應激症狀。
較為有效的成果來自睡眠研究。在我們的睡眠過程中，快速眼動（REM）睡眠約佔總體睡眠時間的五分之一。研究顯示，大腦通常會在這個時期對前一天發生的事件進行重演，以進行記憶的再鞏固。睡眠研究學者馬修·沃克（Matthew Walker）曾從一位在退伍軍人事務部醫院工作的醫生那裡聽說，這位醫生透過施加一種血壓藥物，緩解了創傷後應激障礙病人反覆做噩夢的症狀。這種血壓藥物的其中一個副作用是降低大腦中去甲腎上腺素的水平——該激素與我們的壓力感受息息相關。此前的研究顯示，正常被試在REM期間，大腦中的去甲腎上腺素水平較低，而在患有情緒障礙的被試中則沒有觀察到這種現象。
由Kingsley為神經現實設計
沃克推測，正常人在REM睡眠期進行記憶再鞏固時，如果體內激素水平較低，其情緒反應可能會得到緩解。而由於情緒障礙患者沒有這道保護機制，睡眠的記憶重演反而加劇了創傷性情緒反應。隨後的研究驗證了沃克的猜想。沃克讓一組被試在白天開始和結束的時候觀看一組圖片，另一組被試則是在睡前和醒來後觀看一組圖片。由於後一組被試在REM睡眠期對情緒記憶進行了再鞏固，當他們再次觀看這組圖片時，情緒反應得到了緩解。在他們的大腦杏仁核中，也觀察到了較低的活動水平。研究進一步發現，由於大腦在REM睡眠期的去甲腎上腺素水平較低，如果在這個“情緒安全期”對記憶時間進行再鞏固，可能會導致我們對創傷性記憶的情緒反應下降。
前文提到，消退學習能影響應激反應。該訓練提供了一個新的安全記憶，這個新的競爭者能降低創傷性記憶的表達，從而減少人們的應激反應。但由於該方法並不能改變原記憶，這使得應激反應有再次發生的可能性。研究顯示，
在記憶的再鞏固視窗進行消退學習有更好的效果
，因為我們有機會在該視窗真正改寫創傷記憶，而不僅僅為有害記憶提供競爭對手。針對大鼠的研究發現，透過重現條件啟用記憶的再鞏固階段，隨後再進行消退訓練，可使應激反應不再出現。透過分析大鼠的大腦活動，研究者發現這類消退訓練觸發了杏仁核的突觸可塑性，而不僅僅帶來前額葉對杏仁核表達的抑制。這一點可能意味著，這類技術成功地改寫了有害記憶。［13］
隨後的研究顯示，這種做法對於人類被試切實有效。透過再整合後對被試進行消退訓練，能在至少一年的時間內阻止防禦反應的重現。［14， 15］在隨後的神經成像研究中，研究者進一步發現，相比普通的消退訓練，在記憶再鞏固（提取）階段進行該訓練時，觀察到的前額葉活動水平更低。［16］這與針對齧齒類動物的研究結論一致，這樣的結果可能也意味著，透過杏仁核表徵的威脅性記憶已經得到了編輯，因而前額葉的抑制也就不再必要。
2000年，紐約大學的神經學家卡里姆·奈德（Karim Nader）提出杏仁核在記憶再鞏固階段的作用，［17］進而促進了該領域記憶研究的興起。然而，在20年後的今天，我們仍未開發出清晰有效的臨床治療方案。
許多成果顯著的研究無法被重複，微小的策略改變可能會導致實驗結果相差甚遠
。這樣的現狀一方面顯示出人類大腦中記憶表徵的複雜程度，同時也證明了在進行實用性探索之前，我們還需要更加深入地瞭解記憶機制。所幸，許多研究者已經在一些方向踏出了探索的腳步，比如如何精確定位記憶的脆弱視窗，記憶的複雜程度如何影響修改難度，或者如何找到能代表記憶被修改的神經標記。而在另一方面，目前我們還沒能探索出可以大規模應用的記憶修改技術，這或許也在一定程度上反映了行為主義在面臨個體差異層面時的侷限性。
如今，我們已經開發出了許多有待應用的記憶編輯正規化，腦科學的發展提供了可進行記憶編輯的大腦機制，透過對機制的深入瞭解，我們也能在未來進一步提升記憶編輯技術的有效性。在個體心理、物理預測模型以及顱內刺激技術急速發展的今天，我們有理由相信，能深入各個患者之中的記憶改寫方案即將到來。
註釋
［1］ 光遺傳學技術由卡爾·戴瑟洛斯提出，該技術透過在神經細胞中表達光敏蛋白，從而實現以不同頻率的光刺激調控神經元活動。
［2］ RAMIREZ S， LIU X， LIN P， et al。 Creating a False Memory in The Hippocampus［J］。 Science， 2013， 341（6144）： 387-391。
［3］ WOOD N E， ROSASCO M L， SURIS A M， et al。 Pharmacological Blockade of Memory Reconsolidation in Posttraumatic Stress Disorder： Three Negative Psychophysiological Studies［J］。 Psychiatry Research， 2015， 225（1-2）： 31-39。
［4］ MAYOU R A， EHLERS A， HOBBS M。 Psychological Debriefing for Road Traffic Accident Victims： Three-Year Follow-Up of a Randomised Controlled Trial。［J］ The British Journal of Psychiatry， 2000， 176（6）： 589-593。
［5］ SIJBRANDIJ M， OLFF M， REITSMA J B， et al。 Emotional or Educational Debriefing After Psychological Trauma： Randomised Controlled Trial［J］。 The British Journal of Psychiatry， 2006， 189（2）： 150-155。
［6］ HOGE E A， WORTHINGTON J J， NAGURNEY J T， et al。 Effect of Acute Posttrauma Propranolol on PTST Outcome and Physiological Responses During Script Driven Imagery［J］。 CNS Neuroscience & Therapeutics， 2012， 18（1）： 21-27。
［7］ DUNSMOOR J E， NIV Y， DAW N， et al。 Rethinking Extinction［J］。 Neuron， 2015， 88（1）： 47-63。
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［10］ ALM K H， NGO C T， OLSON I R。 Hippocampal Signatures of Awake Targeted Memory Reactivation［J］。 Brain Structure and Function， 2019， 224（2）： 713-726。
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［14］ SCHILLER D， MONFILS M H， RAIO C M， et al。 Preventing the Return of Fear in Humans Using Reconsolidation Update Mechanisms［J］。 Nature， 2010， 463（7277）： 49-53。
［15］ 此前有重複科學研究者表示，該試驗成果來自選擇性報告資料，參見： https：//www。the-scientist。com/careers/when-researchers-sound-the-alarm-onproblematic-papers-69086。［16］ SCHILLER D， KANEN J W， LEDOUX J E， et al。 Extinction During Reconsolidation of Threat Memory Diminishes Prefrontal Cortex Involvement［J］。 Proceedings of the National Academy of Sciences， 2013， 110（50）： 20040-20045。
［17］ NADER K， SCHAFE G E， LE DOUX J E。 Fear Memories Require Protein Synthesis in The Amygdala for Reconsolidation After Retrieval［J］。 Nature， 2000， 406（6797）： 722-726。
作者：山雞 |封面：Kingsley| 排版：光影
本文原載於《信睿週報》第66期：
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