成吉思汗建立蒙古國後，滅亡西遼，他的地盤便與中亞最強大的國家花剌子模王國接壤。

花刺子模王國原是裡海之東的小國，摩訶末繼位後，逐漸強盛，奪取西遼西部地區；又透過多次遠征，吞併了波斯（今伊朗）、阿富汗等周圍各國，達到全盛時期。

1215年，成吉思汗派使節到花剌子模王國，締結通商貿易協定。成吉思汗按協定派出使臣與商隊450人，500頭駱駝，攜帶大批金銀珠寶與商品前往通商。

至訛答剌的總督亦難出見財起意，誣指商隊為間諜，上報國王屠殺之，侵吞商品與駱駝。成吉思汗為集全力攻金，避免中斷貿易，爭取和平解決，派出使臣，致書摩訶末責其背信棄義，要求交出兇手。摩訶末拒絕要求並殺害正使，剃光兩位副使鬍鬚，押送出境。

公元1218年，成吉思汗親統大軍二十萬西征，給花剌子模國王的戰書，只有六個字，你要戰便作戰！歷時五年，消滅了40萬軍隊，征服了花剌子模。

1219年—1221年，蒙古軍先後攻破訛答剌、布哈拉及撒馬爾罕等地，並展開了破壞性的掠奪和屠殺政策。摩訶末兵敗後，被哲別、速不臺一路追擊，病死於寬田吉思海中的小島。隨後，鐵木真再命哲別、速不臺繼續西進，自率一軍追擊摩訶末之子札蘭丁·明布林努至印度河。

1221年，扎蘭丁率領殘部在興都庫什山腳下的八魯灣擊敗了失吉失禿忽率領的3萬蒙古軍。鐵木真率軍親征，在印度河畔擊潰扎蘭丁部，迫使其逃往印度。同年冬，鐵木真在不牙迦圖兒駐營休整。

1222年春，到白沙瓦取原路返回。巴剌率蒙古軍繼續追擊札蘭丁，一路未見蹤跡，加上時值炎夏，蒙古人難以適應北印度的氣候，就於1223年撤回。

此年十月，鐵木真下詔班師。1224年到也兒的石河駐夏，翌年二月回到土拉河行宮。

鐵木真佔領花剌子模後，命長子朮赤鎮守，並在各城設定達魯花赤。又採納牙老瓦赤等人的建議，派牙老瓦赤之子馬思忽惕同達魯花赤共同管理布哈拉、撒馬爾罕、烏爾根奇等城市，派牙老瓦赤管理中都（今北京）。

與此同時，哲別、速不臺的西征軍大敗欽察騎兵和羅斯諸公國，使蒙古軍足跡遠抵克里米亞半島。