如果說雙抗藥物是單抗藥物升級後的下一代，那麼PEG雙鏈接子技術就是傳統PEG單鏈子技術的新一代升級。

PEG雙鏈接子技術的出現，不僅讓難以突破的

雙抗ADC

變成現實，還讓

“三抗”(三重免疫作用)

藥物成為了可能。

什麼是PEG？PEG技術在藥物開發過程中扮演著怎樣的角色？為什麼抗體藥市場遲遲沒有出現雙抗ADC和“三抗”藥物？PEG雙鏈接子技術為何能夠改變這一局面？帶著這一系列的問題，動脈網專訪了深圳康源久遠生物技術有限公司（簡稱：康源久遠）創始人劉樹民博士，該公司也是

目前世界上唯一一家擁有PEG末端雙特異性連結子專利

的公司。

康源久遠創始人 劉樹民博士

01

歷史:PEG耦合蛋白質，長效藥登上時代舞臺

PEG即聚乙二醇，是新藥開發中廣泛使用的一種成分。

上世紀60年代末，由於市面上還未出現DNA重組技術，科研人員在製備藥物時常使用動物來源的蛋白質，這導致出現了嚴重的免疫原性問題。美國新澤西羅格斯大學的Davis教授在新藥研發時，將臨床上作為輔料廣泛使用的PEG耦合到蛋白質上，從而降低了免疫源性，延長了半衰期。這就是長效藥的雛形。

這種將PEG耦合到蛋白質的行為又稱之為蛋白質的聚乙醇化，其本質是一種藥物輸送技術。

將活化的PEG與蛋白質分子偶聯，可以改善蛋白質的三維空間狀態，致使蛋白質的各種生物化學性質發生改變，包括能夠讓蛋白質的溶解度及化學穩定性增加、抵抗蛋白酶水解的能力提高、免疫原性和毒性降低或消失、體內半衰期延長、血漿清除率降低等。

1981年，Davis教授和他研究生Abuchowski一起成立了基於蛋白質聚乙醇化的生物醫藥公司Enzon（安龍）；1990年，Enzon開發的全球首個蛋白質聚乙醇化藥物ADAGEN獲得FDA批准上市；緊接著，1994年Enzon開發的第二個聚乙醇化藥ONCASPAR又獲批上市。

2000年Schering-Plough（先靈葆雅）的新藥PEGINTRON、2002年Roche（羅氏）的新藥PEGASYS等都是採用Enzon的聚乙醇化技術開發的藥物。截止目前，FDA批准的聚乙醇化藥物有20個。

聚乙醇化藥物成為除了單克隆抗體以外成藥性最高的一個藥物開發技術。

值得一提的是，康源久遠的創始人劉樹民博士正是來自於Enzon公司，並在該公司工作了13年，曾帶領團隊完成了包括第二代ONCASPAR（ASPARLAS）和ADAGEN （REVCOVI）在內的多個聚乙醇化藥物的研發、生產、技術轉移和FDA報批。

康源久遠另一位聯合創始人烏德春是劉樹民博士在Enzon公司的同事，有機合成專家。烏德春在Enzon工作近20年，主要負責聚乙醇化的連結子設計開發，參與過多代連結子技術的升級，同時是多個專利的發明人。

劉樹民博士介紹道，在Enzon工作期間，他和烏德春一起合作多個蛋白質聚乙醇化化專案，烏德春負責PEG連結子，劉樹民博士負責蛋白質聚乙醇化，二人工作上相輔相成，協作共進。這也為未來二人齊心協力建立康源久遠打下了良好的基礎。

02

創新:攻克雙抗藥物輕重鏈錯配難點，PEG單鏈接升級雙鏈接子

在過去30年裡，聚乙醇化技術的進步主要表現連結子技術的進步上，從最早期的非特異性連結，到定點特異性連結，再到可以降解、緩釋的連線子技術，這些都是PEG透過一個化學連結子與一個藥物靶點結合的形式。

PEG技術的發展

2013年，關於雙特異抗體（雙抗）的臨床試驗資料逐步被報道，雙抗藥物的開發變得火熱了起來。劉樹民博士和烏德春一直關注著腫瘤抗體藥領域的發展，自然注意到了雙抗藥物開發的技術難點——

在雙抗藥物製備過程中，由於兩個原始抗體的重鏈、輕鏈之間的錯配，會產生難以分離的雜質，從而到導致藥物開發及純化變得異常困難。

“當時我們就想，如果能夠開發出兩個連結子，分別一對一特異性連線到兩個抗體片段上，就有機會避免雜質的產生，攻克這個技術難點。”劉樹民博士告訴動脈網。

帶著這個idea，劉樹民博士和烏德春在2015年底美國新澤西州建立了實驗室“普林斯頓久遠（PEB）”，專門開發這種雙抗技術；2017年，二人基於擅長的PEG技術完成了雙鏈接子的開發，並申請了PEG末端雙特異性連結子專利，成為目前世界上唯一擁有該專利的共同發明人。

這種PEG雙鏈接子技術能夠透過連結子的特異性在體外按照順序連結結合到不同靶點的抗體片段，巧妙地避開了因錯配導致的雜質，提高藥物開發的成功率。

2018年7月，劉樹民博士和烏德春的研發成果受到了分享資本的關注，遂引薦二人來到深圳成立了康源久遠。同時，康源久遠完成了對美國PEB的收購，PEB成為康源久遠的全資子公司。

康源久遠的發展歷程

03

應用:PEG雙鏈接子技術藍圖，助力實現雙抗ADC、三重免疫等

如果說康源久遠的初心是解決雙抗藥物的輕重鏈錯配問題，那麼在後續關於PEG雙鏈接子技術的研究，讓團隊找到了該技術更廣闊的應用前景。

運用兩個特異性不同的連結子對現有藥物靶點進行組合，拓展了現有藥物靶點的應用，並能夠成功克服原有藥物研發領域的一些技術壁壘，例如雙抗ADC、三重免疫等。康源久遠基於該技術依照分子的組合，佈局了三大專利領域。

PEG雙鏈接子技術的三大應用

如果是連線兩個抗體片段scFv就形成了利用PEG代替Fc的雙抗技術平臺；如果連線抗體、細胞因子組成的重組蛋白，就形成了多重免疫藥物的開發技術；如果用一個連結子連線小分子藥物，另一個連結子連線一個scFv的雙抗，就形成了雙抗ADC藥物。

這是康源久遠基於PEG雙鏈接子技術開發的三個主要應用場景。未來，公司將會利用該技術對現有的靶點做出更多的組合，開發出更多的藥物。

雙抗ADC

ADC即抗體偶聯藥物。到目前為止，市面上僅有8款單抗ADC藥物落地，雙抗ADC還沒有獲批上市的藥物。而在臨床研究上，只有不到5款的雙抗ADC正在進行不同階段的前期臨床試驗。

極少的雙抗ADC進入臨床，其大部分原因在於ADC製備過程中，追求高藥物/抗體比（DAR）會導致藥物在體內的不穩定，從而造成毒性增強；其次疏水性小分子細胞毒化合物也會直接影響ADC的其它各類重要屬性，而用現有的偶聯技術得到的雙抗ADC對藥物的成藥性，體內的穩定性、毒性、內吞等都有不同程度的負面影響。

不過康源久遠的PEG雙鏈接子技術剛好可以解決這些技術難題：

應用雙抗ADC技術把藥物連線在PEG上，將形成的聚乙醇偶聯藥物再與雙抗連線，這樣就可以克服傳統制備及應用ADC的不足。

劉樹民博士表示，目前康源久遠的該項技術正處於開發階段，初始的資料已經表明研究方向和路線的正確性。

三重免疫

單抗藥物治療實體瘤的臨床響應率低一直是醫療界的一大痛點，以乳腺癌為例，單藥赫賽汀的臨床響應率約18%，剩餘近80%的患者無法受益於該種抗體藥治療，讓更多的患者受益於抗體療法的治療成為臨床上亟待解決的一個技術難題。

事實上採用抗CD3/抗PDL1的雙特異性抗體可以增強免疫殺傷作用，提高患者的臨床響應率。然而由於抗CD3/抗PDL1雙特異性抗體同時採用了高效殺滅癌細胞的重導T細胞效應和免疫檢查點阻斷效應（PD1/PDL1），一些表達PD-L1的正常組織細胞細胞，如內皮細胞、巨噬細胞、NK細胞等也可能會被殺滅，從而導致毒副作用的產生，以及降低抗腫瘤效應。

為了解決抗CD3/抗PDL1可能產生的毒副作用，康源久遠引入了

兩個細胞因子“帽子”，透過遮蔽抗體的活性結合部位，使藥物不能對正常組織中表達PD-L1的細胞產生殺滅作用，

從而達到避免毒副作用的效果。

康源久遠設計的三重免疫治療藥物的結構，包括了

高效免疫殺傷作用的T細胞重導效應、免疫檢查點阻斷治療效應、細胞因子免疫治療效應。

三重免疫作用具有協同作用，最終達到

“1+1+1＞3”

的效果。

據悉，康源久遠已啟動了A輪融資，計劃募集資金6000萬人民幣，主要用於核心管線的中美雙報、後續產品的研發，以及推進臨床一期試驗。

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