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文 | 氨基觀察

阿爾茲海默症，或許是全球藥企最痴迷的一個研發領域。

美國藥物生產與研發協會於2018年釋出的報告顯示，2000年到2017年，藥廠針對阿爾茲海默症累計投入的研發費用，已超過6000億美金。

入局者不只是默默無聞的biotech們，還包括禮來、輝瑞等全球大藥廠。顯然，研發治療阿爾茲海默症的藥物，藥廠們是認真的。

但遺憾的是，99。99999%的藥企，都吃了癟。

90年代以來，FDA僅批准了6款阿爾茲海默症藥物上市，其中2000年後獲批的只有4款。而這些獲批上市的藥物，都只能延緩症狀發生，且療效有限。

最近讓人失望的，就是Biogen的Aduhelm。2021年，Biogen阿爾茨海默病治療藥物Aduhelm上市，卻因療效、定價遭受質疑而慘敗。

Biogen也因此淪落到需要裁員來維持生計。同時，整個阿爾茨海默病賽道也跟著Biogen的Aduhelm一起降溫。

不過，此次降溫期並沒有持續太久。9月27日，Biogen／衛材共同宣佈，阿爾茲海默症藥物lecanemab達到所有臨床主要終點和次要終點，能夠顯著改善患者認知。

受該訊息影響，Biogen盤前股價漲幅超過54%，市值增長超過150億美金。

巨大的財富效應意味著，阿爾茲海默症藥物研發戰火將再一次被點燃。

具有統計學意義的療效

Lecanemab公佈的臨床資料，之所以備受市場矚目，重要原因之一是稀缺性。

正如上文所說，阿爾茨海默症藥物的研發難度堪稱是地獄模式，藥企在這一領域的失敗率高達99。9%。

不難理解，時至今日阿爾茨海默病仍然是世界上最困難的疾病之一，醫療界對於它的發病原理依然知之甚少。目前關於阿爾茨海默病發生機制有兩種主流假說：

一是，Aβ假說，即β-澱粉樣蛋白（Aβ）過度表達聚整合澱粉樣斑塊；二是，Tau 蛋白假說，即 Tau 蛋白過度磷酸化後錯誤摺疊形成的神經纖維纏結。

不管是哪一種假說，都讓無數藥企頻頻折戟。藥企最為認可的Aβ假說，便讓Biogen吃盡苦頭。

上文提及的Aduhelm，是近二十年來首款獲FDA批准上市的阿爾茨海默病藥物，這讓Biogen一時風光無限。

不過，Aduhelm沒能成為Biogen新增長引擎，反而成為“拖油瓶”，在今年4月份最終退出市場。

Aduhelm表現慘淡的核心原因，就在於藥效不明，該藥物對患者沒有太大的改善作用。

這也導致，被短暫引燃的阿爾茲海默症研發熱度又進入冷卻期。正是在這一背景下，Lecanemab橫空出世。

雖然同樣是一款靶向β-澱粉樣蛋白的藥物，但Lecanemab與Aduhelm的作用表位完全不同，這也為其帶來更好的效果。

具體來看，lecanemab的臨床三期試驗使用的主要終點，是全球認知和功能量表CDR-SB。

CDR-SB是阿爾茨海默病相關試驗結果評定參照標準，它主要衡量認知功能和記憶功能。總分0-18分，分數越高代表患者認知功能和日常生活能力越差。

在此次臨床中，與安慰劑相比，患者的CDR-SB的評分下降減少了27%。具體到分數，在意向治療人群的分析中，治療的評分變化為-0。45（p = 0。00005）。

根據肯塔基大學lecanemab臨床研究中心的首席研究員Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相當於藥物能將患者疾病狀態減慢約8個月。

P值越小說明越具有統計學意義。很顯然，lecanemab的確具有臨床改善意義。

此外，這項臨床試驗選取了四個次要臨床終點，澱粉樣體正電子發射斷層掃描（PET），以及ADAS-Cog14、ADCOMS、ADCS-ADL-MCI三項評估患者認知能力的量表，也都取得成功。

無論是主要終點還是次要終點，lecanemab展現了較好的改善資料，這自然會讓市場充滿期待。

9月27日，Biogen和衛材共同宣佈，後續將憑藉此次臨床結果，在美國、日本、歐洲等多個國家地區申請lecanemab上市。

或許，lecanemab將讓Biogen重拾顏面。

具有統計學意義的療效

當然，鑑於阿爾茨海默病的地獄級研發難度，對於lecanemab的未來我們還是應該保持理性。

lecanemab看似療效顯著，實際上也有“變數”。因為，療效顯著的結論，是基於“改善比例”得出。正如上文所說：

lecanemab能使得患者的知能力下降27%。

但話又說回來，在統計學領域，拋開基數談比例都是耍流氓。畢竟，當基數極小的情況下，資料稍微變動就會造成極大幅度的波動。

Lecanemab的三期臨床資料也是如此。上文提及，與安慰劑組相比“

lecanemab治療組患者CDR-SB評分僅僅下降了0。45分。

這一量表的總分為18分，相比之下，0。45分的改善並不算特別明顯。正因此，市場有人士表示，0。45分改進是否有臨床價值值得進一步討論。

與此同時，lecanemab治療組的副作用卻不低。

在使用Lecanemab的患者中，由21。3%出現了澱粉樣蛋白相關的影像學異常（ARIA），具體表現為腦水腫（ARIA-E）或腦出血（ARIA-H），而在使用安慰劑的患者中這一不良反應僅為9。3%。

雖然，通常情況下ARIA不會引起任何症狀，但也有一些患者會出現意識模糊、跌倒的情況。甚至由1%至2%的患者需要住院或者受到受到包括腦水腫，腦出血、癲癇發作在內的長期損傷。

在此前Aduhelm針對阿爾茨海默患者的臨床試驗中，高劑量組就有6%的患者因為影像學異常副作用而終止臨床試驗。很顯然，Lecanemab的安全性問題，會引起患者關注。

更重要的一點是，創新藥價格從來不低。就拿Aduhelm來說，雖然其療效備受爭議，但也並未影響其高定價。

Aduhelm的劑量按體重給藥，一個平均體重75公斤的患者，每年治療費用為5。6萬美元。

在沒有報銷的情況下，每年5。6萬美元的治療費，對大部分美國民眾也是一筆很大的開銷。而臨床資料更勝一籌的lecanemab，在價格上大機率不會更便宜。

有限的療效、較高的副作用，疊加不菲的治療價格，lecanemab在商業化層面能夠獲得如何表現，還有待時間給出答案。

是真希望還是空歡喜？

但不管怎麼說，lecanemab的成功依然足以振奮市場。在Biogen和衛材公佈這一資料後，Biogen盤前股價漲幅超過50%。

曾經被資本市場無情拋棄的Biogen，如今又再次成為了新寵，這充分說明了阿爾茲海默症藥物的誘人之處。

的確，阿爾茨海默病藥物背後就是一座金礦。

2020年《柳葉刀》釋出的一份報告提到，全世界大約有5000萬人患有痴呆症。按此計算，全球大約有2500萬—3500萬存量阿爾茨海默症患者。

隨著老齡化趨勢加劇，新增患者數量也不會太少。對應的，阿爾茨海默病的市場也不會小。

若lecanemab最終成功獲批上市，勢必會重新引發市場對於阿爾茲海默症的研發熱潮。不僅是海外，國內包括恆瑞醫藥等入局該領域的藥企，也會受到市場關注。

不過，前事不忘後事之師。

在阿爾茨海默病的研發之路上，有Aduhelm等眾多失敗經歷在前，我們最好仍然保持理性。

畢竟，創新藥研發之路永遠不缺意外，阿爾茲海默症藥物市場前景仍存不確定性。但好的一點是，趨勢在轉好。