（獲取報告請登陸未來智庫）

吸入製劑是仿製壁壘極高的化學藥，研發、審批和生產過程中壁壘極高。 國產企業如何突破仿製壁壘，哪一類品種或企業有望在國內藥企崛起的大潮 中享受到紅利，給投資價值的判斷帶來障礙。為了解決這些問題，我們站在 行業中觀的角度對吸入製劑進行了全景透析，對重磅品種進行了市場空間測 算。此外，我們也從微觀角度梳理了在重磅品種領域有佈局的吸入製劑領先 企業，便於投資者篩選有價值的企業。

1、哮喘和慢阻肺疾病患者基數龐大，公共衛生問題嚴峻

1。1、支氣管哮喘患者基數大、診治水平低

哮喘是一種慢性氣道炎症疾病，由遺傳因素和環境因素共同作用導致。國內 哮喘患者群體龐大，疾病負擔重。

哮喘又名支氣管哮喘，是由多種細胞及細胞組分參與的慢性氣道炎症，這種 炎症常伴隨引起氣道反應性增高，導致反覆發作的喘息、氣促、胸悶和咳嗽 等症狀，多在夜間和凌晨發生，同時常伴有廣泛而多變的氣流阻塞。

根據《柳葉刀》雜誌 2019 年釋出的由王辰院士團隊完成的《Prevalence， risk factors， and management of asthma in China》顯示，我國 20 歲及以上人 群哮喘患病率為 4。2%，其中男性患病率 4。6%，女性患病率 3。7%，患者總 人數 4570 萬（男性 2570 萬，女性 2000 萬）。

此外，我國 20 歲以下人群哮喘患者數量大約為 1000 萬。根據中國 16 城市 兒童哮喘患病率 20 年跟蹤，1990、2000、2010 年城市兒童哮喘患病率呈 現上升趨勢，兩年現患率分別為 0。96%、1。66%和 2。38%。

國內哮喘患者疾病負擔重，據中國哮喘聯盟流行病學 2018 年調查顯示，僅 有 28。8%的哮喘患者得到診斷，全國哮喘患者完全控制率僅為 15。6%。哮喘 已成為我國第二大呼吸道疾病，死亡率達 36。7/10 萬，死亡率為全球最高。

目前哮喘用藥為吸入性糖皮質激素為基礎，根據疾病等級，單用或聯用不同 支氣管擴張劑，其中速效β2 受體激動劑作為哮喘患者的必備用藥，可迅速緩 解哮喘的急性發作；重症患者可適當配合使用吸入型糖皮質激素及長效β2 受體激動劑；對病情最嚴重的第五級患者來說，可以口服低劑量糖皮質激素 （GC） 或抗 IgE 單抗。

1。2、慢阻肺發病率與致死率居高不下

慢性阻塞性肺疾病（COPD，以下簡稱 COPD）是以氣流阻塞為特徵的疾病， 國內患病人群近 1 億人，重度慢阻肺患者佔比超 30%。

COPD 是一種以不完全可逆的氣道阻塞為特徵的可預防和治療的疾病，以持 續存在的呼吸道症狀和氣流受限為特徵。COPD 是多因素驅動的疾病，危險 因素暴露如吸菸、空氣汙染；宿主因素如遺傳異常、肺部發育異常都會導致 個體發生 COPD。

根據《柳葉刀》雜誌釋出的由王辰院士團隊完成的《Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China》顯示，20 歲及 以上居民慢阻肺患病率為 8。6%，其中 40 歲及以上患病率達到 13。7%，男性 患者數為女性的 2。2 倍，COPD 患者總人數達有 9990 萬名（男性 6840 萬， 女性 3150 萬）。COPD 已成為僅次於高血壓、糖尿病的中國第三大常見慢 性病。

國內 COPD 的診治需求迫切、疾病負擔重，2016 年中國因慢阻肺死亡人數 達 87。63 萬，佔總死亡人數 9%。COPD 的知曉率和診斷率極低，只有 2。6% 患者知曉自身疾病、只有 9。7%的成年人曾經接受過肺功能檢查。

目前 COPD 治療以支氣管擴張劑為核心，支氣管擴張劑既可用於間斷症狀或 病情惡化的緩解治療，也可作為持續性 COPD 患者的常規治療用藥。中重 度患者的常規治療為一種或多種長效支氣管擴張劑（β2 受體激動劑和抗膽鹼 能拮抗劑），若出現反覆發作還需接受聯用吸入型糖皮質激素（ICS）。

總體來看，臨床上有多種藥物能夠同時用於哮喘和 COPD 的治療，中國及歐 美上市治療哮喘和 COPD 的藥物類別主要有： 長/短效 β2 受體激動劑藥物 、 長/短效抗膽鹼能藥物、糖皮質激素、白三烯受體拮抗劑、細胞因子抑制劑等。 我們在下圖總結了哮喘和 COPD 的用藥分類和代表藥物：

2、明星品種頻出，成熟市場用藥競爭格局穩定

2。1、吸入製劑是呼吸道疾病的主流治療藥物

歐美上市的治療哮喘和慢阻肺的藥物給藥方式包括靜脈注射、吸入、口服等， 其中絕大多數藥物為吸入製劑。吸入製劑是一種透過肺部給藥的特殊劑型， 透過區域性給藥的方式可以快速、直接地進入肺部發揮藥效，降低了給藥劑量， 提高了藥物療效。

考慮到與靜脈注射相比，吸入製劑機械損傷少、操作方便、患者依從性更好； 與口服制劑相比，吸入製劑的生物利用度更高，可直接作用於肺部。綜合考 量起效時間和療效，吸入製劑一直是歐美市場呼吸道疾病的主流治療藥物。

2。2、重磅品種表現靚麗，難見“專利懸崖”

用於治療哮喘和 COPD 的吸入製劑領域誕生了許多重磅炸藥，這些品種在銷 售達峰或核心專利到期後極少出現銷售斷崖式下跌的情況。

哮喘和 COPD 領域臨床需求極大，從全球市場來看，仍活躍著許多十億美金 以上的大單品，重磅品種大多是由三巨頭 GSK、AstraZeneca 和 BI 貢獻。 以 GSK 為例，2018 年呼吸用藥佔公司業務收入比重超過 20%，其中吸入制 劑產品收入貢獻達到 75 億美元，成為公司業績增長的重要組成部分。

與普通仿製藥常出現的“專利懸崖”現象不同的是，吸入製劑產品在達到銷 售峰值或核心專利到期後收入不會出現斷崖式下跌。儘管市場份額巨大，但 仿製藥品種進入的數量仍然非常少。研發的高壁壘造就了吸入製劑領域明星單品在部分專利 到期後不會出現銷售額斷崖式下跌的情況。整體來說，這是一個空間廣闊、 格局良好的市場。

2。3、成熟市場吸入製劑用藥格局成熟，競爭格局較為穩 定

從用藥類別、競爭格局和增長潛力來看，成熟市場用於哮喘和 COPD 治療的 吸入製劑品牌藥已經進入平穩發展階段。

根據 Iqvia 資料，2012~2018 年全球吸入製劑的市場複合增長率僅為 5。4%， 其中哮喘和 COPD 用藥佔據吸入製劑市場主導地位，預計 2019 年佔比達 93%且有望維持穩定。

從藥物類別來看，LABA/ICS 為哮喘和 COPD 領域的霸主。2015 年，此類 藥物品牌藥市場 103。5 億美元，佔整體市場的 42。2%。預計 2020 年， LABA/ICS 類藥物依然主導該領域整體市場，市場佔有率隨生物藥等新產品 產品上市預計下滑至 27。7%。其他類別如 LAMA、ICS、SABA、LABA 等常 規藥物的市場份額基本維持不變。

從全球 COPD 和哮喘用藥的生產廠家來看，用藥市場基本被 GSK、AZ 和 BI三家藥企壟斷。2018 年吸入製劑用藥 Top10 品種年銷售額共計 148 億美 元，佔全球吸入製劑藥物市場超過 60%，其中 Top10 品種中，複方製劑佔 數量佔比 50%。

3、研發、審批與生產三大壁壘阻擋仿藥上市步伐

前文提到，吸入製劑仿製壁壘極高，這也是成熟市場和國內市場在該領域仿 製藥玩家較少的原因。吸入製劑屬於藥械結合產品，研發階段需要綜合考慮 吸入藥品處方、藥物粒度和吸入裝置設計，在審批階段需要綜合藥品專利和 吸入製劑一致性評價政策，在生產階段需要考量產業化裝置費用和微量精密 灌裝裝配工藝等因素。

3。1、研發：藥械結合確保藥物遞送的均一、穩定、準確

吸入製劑的研發壁壘主要集中在處方設計、藥物粒度和裝置設計三個方面， 須確保藥物遞送過程中的均一穩定和持續準確。

3。1。1、處方設計影響藥物製劑的均一穩定性

處方設計是研發難度之一，以 DPI 處方為例，藥物和輔料的組成不同則影響 吸入製劑的均一性和穩定性。根據藥物和輔料的組成比例不同，DPI 的處方也不盡相同。輔料和載體的選擇影響製劑穩定性、活性成分的生物利用度從 而對患者依從性產生影響。

3。1。2、藥物粒度影響藥物的沉降和療效

吸入製劑使用的溶液或粉劑對粒徑大小要求嚴格，只有在一定粒徑範圍內的 顆粒才可以提高沉積率，使藥物穩定吸收。根據呼吸道生理結構，為使藥物 有效地分佈在治療部位，藥物的粒度通常在 7μm 以下。粒度過大（>10μm） 或過小（<0。5μm）可能使藥物無法沉積，療效降低。

目前原料處理有粉碎法和噴霧乾燥法，粉碎法透過高速率使粒子之間發生碰 撞能產生較低粒徑的粒子，但粉碎也可能引起結構的變化，因此在粉碎後需 要對藥物的晶型變化進行考察和研究。噴霧乾燥法具有粒徑分佈可控，並在 一定程度上粒子形狀和粒子表面形態也可控的優點，但在噴霧乾燥的過程中 對可能產生的水分和其他有機溶劑也應嚴加控制。

3。1。3、吸入裝置設計助力藥物遞送

吸入裝置的設計也是研發中的壁壘之一，因其需要患者在醫院或離院後使 用，其便攜性和可操作性也影響到給藥的持續性、準確性和穩定性。

以乾粉吸入裝置（DPI）為例，按設計可分為預混型和儲庫型 DPI。預混型 DPI 預先將一定劑量的藥物或部分劑量的藥物置於某種裝置單元，在患者使 用前插入遞送裝置，然後相應劑量的藥物可由患者將製劑從預先計量好的單 元吸出，或轉移到計量室進一步使用。儲庫型 DPI 內建一個可容納藥物供多 次使用的儲藏器，患者使用過程中透過裝置進行計量。

許多幹粉吸入裝置都有其獨特的設計特徵以確保其可以體現劑量的重現性 和粒度分佈。

3。2、審批：國內吸入藥物 BE 有望接軌國際

吸入製劑通常需要藥械聯合申報，因此申報材料需要綜合考量藥品的工藝制 備專利、吸入裝置專利有效期、主藥專利的有效期和吸入製劑的 BE 試驗。

3。2。1、吸入製劑專利佈局完善

吸入製劑的專利佈局通常極為全面和完善，這也是此前在吸入製劑仿製品種 極少上市的原因。

以 GSK 在哮喘領域吸入製劑的專利佈局為例，其上市的 ICS 治療哮喘的主 要產品是沙美特羅/氟替卡松複方製劑舒利迭（氣霧劑）和輔舒酮（粉霧劑）， 兩者核心專利基本相同。

舒利迭專利佈局包括製劑專利、給藥裝置專利、外圍專利和劑型專利，整體 來看佈局全面而完善鑄就了極高的仿製壁壘。

1） 製劑專利：國際申請為 WO9311743A1，美國專利包括 US5658549 和 US5674472，已於 2014 年到期；中國專利為 CN1048627C，已於 2013 年到期。

2） 給藥裝置專利：GSK 對於用於吸入裝置的藥物包、用於氣霧劑容器的閥、 帶有劑量計數器的配藥器、其劑量指示裝置、劑量計數器均有專利佈局， 其中帶有劑量計數器的配藥器及其劑量指示裝置中國專利於 2018 年到 期，劑量計數器美國和中國專利分別於 2026 年和 2023 年到期。

3） 外圍專利：GSK 還在吸入劑的輔料以及劑型方面進行了佈局。輔料主要 包括在製劑中加入表面活性劑或控制輔料的粒徑，其中表面活性劑是氣 霧劑的重要成分，不但需要其減少藥物的聚結而且需要它來潤滑所用的 閥門，從而確保閥門動作的恆定再現性和給藥劑量的準確性。

4） 劑型專利：GSK 主要佈局了一些聯合用藥專利，包括沙美特羅和氟替卡 松的簡單聯合用藥，透過加入低揮發性的溶劑如甘油增加藥物顆粒的細 粒子部分、三聯用藥等均有佈局。

3。2。2、國內吸入藥物 BE 有望向 FDA看齊

2019 年 8 月，國家藥品評審中心（CDE）出臺公開徵求《經口吸入製劑仿 製藥藥學和人體生物等效性研究指導原則》的檔案，指導原則根據經口吸入 製劑的特殊性，提出在仿製藥開發時進行藥學和人體生物等效性研究的方 法。從檔案的細項和其 BE 路徑可以看出國內吸入製劑的 BE 指導原則與美 國 FDA 要求的 BE 等效性接近。

整體來看，我們認為本次出臺的徵求意見稿更加明確了吸入製劑的生物等效 性指導原則，我國吸入製劑的審評有望接軌國際，國內藥企崛起有望徐徐拉 開序幕。

美國 FDA 對區域性作用經口吸收藥物（OIDP）的 BE 建議是基於總體證據權 重，藥代動力學（或藥效學）研究和藥效學（或臨床功效）研究來證明區域性 遞送的等效性。在確保等效性以及患者在可交換性方面的依從性時，還考慮 了製劑和裝置的相似性。

為了得出相當於參考藥物（RLD）產品的結論，FDA 建議 OIDP 仿製藥滿足 四項標準，均得到相似後方可確認生物等效性。

3。3、生產：產業化投入高，總體產能不足

吸入製劑產業化投入高、總體產能不足。藥液在生產過程中藥物活性成分不 能高溫滅菌，無菌生產的裝置造價較高，如果想產業化生產，車間投入可能 上億元。此外，國內企業部分核心生產裝置如干粉劑粉末定量分裝裝置仍依 賴進口，制約了產能擴張。

4、重磅品種有望突破壁壘，國內藥企崛起大潮即 將到來

4。1、快速崛起的國內吸入製劑市場，用藥市場亟待重構

中國的吸入製劑藥物市場正在快速崛起。根據 Iqvia 資料，從全球各地區看， 美國是使用吸入藥物治療最多的國家，其使用吸入藥物佔全球用藥比例達到 56%。其他國家和地區中，中國過去的六年（13-19E）複合增長率高達 20%， Iqvia 預計 2019 年的銷售規模有望達到 22 億美元，正處於蓬勃發展的快車 道。

跨國藥企壟斷吸入製劑市場，國內該領域難覓國產企業身影。目前國內樣本 醫院吸入製劑品牌以進口為主，以 AZ、BI、GSK 等呼吸巨頭壟斷了國內吸 入製劑藥物市場。2019 年上半年上述三家企業佔國內樣本醫院吸入製劑市 場份額佔比達到 69。7%，國產品牌合計佔比不足 15%，其中恆瑞醫藥佔比 10。9%（以吸入麻醉為主），正大天晴佔比達 2。5%。

氣霧劑和粉霧劑等優勢吸入製劑品種仍有提升空間。吸入製劑三大劑型的佔 比國際市場基本是三足鼎立的格局，根據 IQVIA 資料，預計 2019 年全球各 劑型銷售金額中，氣霧劑佔 32%、粉霧劑佔 46%、霧化溶液佔 22%。但國 內市場仍以霧化溶液為主，預計其 2019 年按金額佔比高達 73。4%。從三大 劑型的優劣勢對比來看，霧化吸入劑的藥物吸收、便攜性都較低，便於攜帶 的氣霧劑和粉霧劑等劑型由於在國內市場出現晚，仍有很大的待開發市場。

4。2、大品種國內藥企崛起即將到來

吸入製劑仿製壁壘極高，但仍有一批國內優秀的藥企砥礪前行，持續投入研 發，即將迎來收穫期。吸入製劑細分領域的龍頭企業中，以正大天晴為例， 公司佈局有吸入用布地奈德混懸液、沙美特羅替卡松粉吸入劑等重磅品種； 以健康元為例，公司的吸入複方異丙託溴銨溶液於 19 年獲批，是國產吸入 製劑研發的標誌性事件。隨著更多重磅吸入製劑仿製藥的獲批，我們認為國 內藥企崛起的大潮即將到來。

我們根據已有產品、管線佈局、技術平臺、銷售推廣能力四個維度，對國內 企業進行了衡量，我們認為第一梯隊的企業如正大天晴、健康元、恆瑞醫藥 有望憑藉紮實的研發能力、豐富的管線佈局和強大的銷售能力成為國產吸入 製劑的領軍企業，第二、三梯隊的企業有望憑藉重磅品種佔據一定市場份額 助推公司業績增長。

4。2。1、布地奈德：一線用藥即將迎來重磅首仿

皮質激素類藥物是預防和治療各類哮喘的一線用藥。目前國內已上市的布地 奈德品種主要吸入用布地奈德混懸液和布地奈德粉吸入劑。根據 PDB，2018 年樣本醫院銷售額為 13。29 億元，2012-2018 年複合增長率為 17。7%。

國內仿製藥品種中，主要在研企業為四川普瑞特、正大天晴、健康元（深圳 太太）和長風藥業，這 4 家企業都已申請生產，此外山東京衛、山東裕欣藥 業等處於積極研發的過程中。

2018 年國內樣本醫院布地奈德銷售額為 13。29 億元，按 5 倍放大假設 2018 年實際銷售額為 66。45 億元。

4。2。2、沙美特羅替卡松：大市場引多家企業佈局

LABA/ICS 也是哮喘和 COPD 整體市場中的霸主，主導該領域醫藥市場，目 前國內已上市的LABA/ICS品種中較為重磅的主要是吸入用沙美特羅氟替卡松（舒利迭）。根據 PDB，2018 年樣本醫院銷售額為 2。65 億元，因涉及商 業行賄事件，外企在該品種後續推廣力度不強，該品種在國內銷售額增速逐 年下滑。

國內仿製藥品種中，主要在研企業四川普銳特、正大天晴、恆瑞醫藥、潤生 藥業、長風藥業已遞交上市申請，健康元、蘇州歐米尼、山東京衛藥業等處 於積極研發的過程中。

2018 年國內樣本醫院沙美特羅替卡松銷售額為 2。65 億元，按 5 倍放大假設 2018 年實際銷售額為 13。25 億元。

4。2。3、布地奈德福莫特羅：重磅品種專利即將到期

LABA/ICS是哮喘和COPD整體市場中的霸主，目前國內已上市的LABA/ICS 品種中另一款較為重磅的是主要是吸入用布地奈德福莫特羅（信必可）。根 據 PDB，2018 年樣本醫院銷售額為 4。05 億元，2012-2018 年複合增長率為 27。3%。

國內仿製藥品種中，主要在研企業為四川普銳特和正大天晴藥業。

2018 年國內樣本醫院布地奈德福莫特羅銷售額為 4。05 億元，按 5 倍放大假 設 2018 年實際銷售額為 20。5 億元。

4。2。4、噻託溴銨：國產品種已佔據半壁江山

噻託溴銨屬於長效 M 受體激動劑類（LAMAs），該藥物分類下主要代表產 品有異丙託溴銨、噻託溴銨、格隆溴銨和阿地溴銨。噻託溴銨可對 COPD 臨 床程序產生積極影響，臨床上主要用於慢性阻塞性肺病的維持治療。

原研產品思力華 2006 年進入中國，同年正大天晴獲批噻託溴銨粉霧劑， 2009 年和 2013 年浙江仙琚製藥、南昌弘益藥業又分別獲批噻託溴銨吸入粉 霧劑。該品種是為數不多的本土藥企佔據半壁江山的重磅品種。隨著 COPD 疾病診斷率和用藥率的提升，噻託溴銨藥物市場有望迎來增長。

4。2。5、其他用藥方向：三聯用藥與新型生物藥有望崛起

當前哮喘和 COPD 的吸入用藥主要以複方和單方製劑為主流用藥，新的用藥 方向如三聯用藥和新型生物藥也在快速崛起的過程中。

1）三聯用藥：2017 年 8 月 9 日，凱西製藥生產的用於 COPD 維持治療的 三聯吸入氣霧劑 Trimbow 獲得歐洲藥品管理局（EMA）批准，是首個獲批 的三合一複方吸入氣霧劑，由 ICS 丙酸倍氯米松/LABA 富馬酸福莫特羅 /LAMA 格隆溴銨組成。2017 年 9 月和 11 月，GSK 用於 COPD 維持治療的 三聯吸入粉末製劑-Trelegy Ellipta 分別獲美國 FDA 和歐洲 EMA 批准上市。 2019 年 11 月，該產品以“全再樂”商品名獲得 NMPA 批准於中國上市。 當前國內藥企尚無在三聯用藥領域進行研發佈局，隨著技術不斷突破和研發 力度加強，預計該領域有望迎來國產企業的進軍。

2）生物藥： 2003 年，Xolair （奧馬珠單抗）獲得 FDA 批准上市用於治療持 續性過敏性哮喘，2015 年該藥市場銷售額 20。82 億美金。此外 Nucala（美 泊麗單抗）是於 2015 年獲得美國 FDA 批准，是首個治療嚴重哮喘的 anti-IL5 藥物。

目前上海張江生物、海正藥業、深圳龍瑞藥業正在積極進行奧馬珠單抗的研 發，石藥集團奧馬珠單抗已經在澳大利亞完成生物等效研究，並預期於 2020 年中國申請開展 III 期臨床試驗。

5、重點公司

5。1、中國生物製藥：呼吸科室龍頭地位有望奠定

5。2、健康元：嶄露頭角的吸入製劑細分龍頭

5。3、恆瑞醫藥：有望快速推進沙美特羅替卡松粉吸入劑

5。4、仙琚製藥：甾體激素龍頭藥企，呼吸用藥有望助力 業績增長

……

（報告來源：光大證券）

獲取報告請登陸未來智庫