轉自：
華大基因
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）
近年來，PARP抑制劑的各項臨床試驗都取得了亮眼的結果，成為
腫瘤精準治療的熱門話題。
FDA/NMPA已經批准了6種PARP抑制劑藥物分別用於卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌的治療。
目前，
國內外的指南共識均推薦所有確診的卵巢癌患者都需進行
BRCA
基因檢測；
各類PARP抑制劑的臨床試驗資料都證實
BRCA
突變人群能從PARP抑制劑中獲益最多。
但就在剛剛過去的2022年，FDA接連撤回一系列PARP抑制劑的適應症，
卵巢癌二線維持治療到底適用於全人群還是
BRCA
突變人群，
在臨床引起熱議。
2022年6月24日
FDA撤回
蘆卡帕利
適應症：
用於治療有害
BRCA
突變
（生殖細胞系和/或體細胞） 相關的晚期卵巢癌患者，
這些患者既往接受過二線或二線以上的化療。
2022年8月26日
FDA撤回
奧拉帕利
適應症：
用於治療有害或疑似有害生殖細胞系
BRCA
突變
（g
BRCA
m） 的晚期卵巢癌患者，
這些患者接受過三線或三線以上的化療。
2022年9月14日
FDA撤回
尼拉帕利
適應症：
用於治療
同源重組缺陷 （HRD） 陽性的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者，
這些患者接受過三線或三線以上的化療。HRD陽性定義為存在有害或疑似有害的
BRCA
突變或基因組不穩定性，並且患者對最後一次鉑類化療有反應但6個月後疾病進展。
2022年11月11日
葛蘭素史克 （GSK） 宣佈撤回
尼拉帕利
二線治療卵巢癌的部分適應症。經該調整後，尼拉帕利
僅用於有害或疑似有害的生殖系
BRCA
突變 （g
BRCA
m） 的卵巢癌患者人群。
圖1：PARP抑制劑藥物FDA/NMPA獲批適應症
*標紅的為2022年FDA撤回修改的相關適應症
PARP抑制劑及其相關分子標記物的發展
正常的細胞中存在著複雜的DNA修復系統，其中包括修復DNA單鏈斷裂的PARP（
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶
）和修復DNA雙鏈斷裂的
BRCA1、BRCA2
和
PALB2
等蛋白所在的DNA同源重組修復（
HRR
）通路。
當
BRCA1/2
基因突變而引起同源重組缺陷（
HRD
）時，PARP能代償
BRCA
蛋白的修復作用，當兩種DNA損傷修復途徑均出現障礙，則促進細胞的凋亡。
PARP抑制劑就是依靠這種合成致死的原理實現其抗腫瘤的機制。
圖2：PARP抑制劑誘導的細胞合成致死機制
奧拉帕利作為全球第一個獲批的PARP抑制劑，它最初的適應症就是依據STUDY19 II期小樣本隨機對照研究，獲批範圍僅限於
gBRCA
突變患者的後線治療。而在2017年尼拉帕利依據全人群獲益的NOVA III期研究向FDA申請下來鉑敏感復發維持治療的適應症，奧拉帕利、蘆卡帕利緊隨其後也都拿到了鉑敏感復發維持治療BRCA陰性人群的適應症，
由此卵巢癌患者的二線維持治療就邁入了全人群時代。
但是基於PARP抑制劑的作用原理，可以很容易看出
攜帶
BRCA
突變的患者使用PARP抑制劑的效果最好，
各類PARP抑制劑的臨床試驗資料也佐證了這一點。
攜帶不同突變狀態的卵巢癌患者從PARP抑制劑一線維持治療中的獲益程度不同：
BRCAm>HRD score陽性+BRCAwt>HRD綜合狀態陰性**。
圖3：攜帶不同突變狀態的卵巢癌患者從PARP抑制劑一線維持治療中的獲益程度
為什麼撤回已經獲批的適應症？
被撤回的適應症都是因為隨著相應臨床試驗隨訪時間的延長，資料顯示相比化療組患者使用PARP抑制劑的
死亡風險有所增加，
其中最引人關注的就是尼拉帕利二線維持治療適應症的縮小。
其實這一切是早有徵兆，在2021年3月，美國婦科腫瘤學會 （SGO） 公佈的一項將尼拉帕利用於鉑敏感復發卵巢癌患者維持治療的NOVA研究OS （總生存期） 資料，對於非BRCA突變患者，尼拉帕利組的中位OS為31。1個月，而對照組為36。5個月，意味著透過尼拉帕利維持治療沒有OS獲益，反而比對照組時間還短。
圖4：尼拉帕利用於鉑敏感復發卵巢癌患者維持治療的NOVA研究OS （總生存期） 資料
在2022年9月，美國臨床腫瘤學會 （ASCO） 推出了“PARP抑制劑卵巢癌管理：ASCO指南快速推薦更新”，更新中強調：
對於非
BRCA
突變的復發卵巢癌患者使用尼拉帕利維持治療時，需要在潛在的可能PFS （無進展生存期） 獲益和OS下降之間權衡。
簡單來講，雖然透過尼拉帕利維持治療能夠推遲非
BRCA
突變復發卵巢癌患者下一次的復發時間，但
並不能延長總生存期，
甚至出現對照組OS長於尼拉帕利組的情況。
圖5：2022年9月，PARP抑制劑卵巢癌管理：ASCO指南快速推薦更新
最終導致尼拉帕利部分適應症被撤回的原因是FDA對NOVA研究最終OS分析審查的結果。NOVA研究最終OS結果中，非BRCA突變患者的OS風險比 （HR） 為1。10 （95% CI：0。831–1。459）。
HR為1。10意味著什麼？
• 如果HR=1：試驗組的OS時間與對照組的OS時間一樣長；
• 如果HR＜1：代表試驗組治療效果好，能夠延長OS；
• 如果HR＞1：表示試驗組治療效果差，沒有治療的OS時間反而更長。
撤回適應症後，卵巢癌的精準診療該何去何從？
卵巢癌被稱為“婦癌之王”，是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，發病率居女性生殖系統腫瘤第三位，但死亡率居婦科惡性腫瘤之首。
卵巢癌的治療是全球公認的難題，70%的卵巢癌被發現時已經是晚期，經過標準的“腫瘤細胞減滅術+含鉑化療”療法，依然有高達70%的患者會在3年內復發，且復發後的患者通常會不斷復發，復發的間期也會越來越短，直至鉑耐藥。
PARP抑制劑的出現，尤其是在維持治療上的使用，極大地延緩復發，延長了卵巢癌患者的生存。短短几年的光景，它的適應症從後線治療到二線維持治療、到一線維持治療，SOLO-1令人振奮的5年不復發給卵巢癌帶來了治癒的希望。
如今，PARP抑制劑卵巢癌相關適應症相繼撤回，讓人唏噓不已，也讓臨床對PARP抑制劑的使用陷入了冷靜。
最新版的NCCN指南 （2023。V1版） 就對相關內容進行調整。在NCCN指南推薦的卵巢癌靶向治療中，
PARP抑制劑依然是主角，但是推薦等級有所下降。
在未來，伴隨更多的臨床試驗走向終點，對PARP抑制劑及其相關分子標記物的臨床應用場景會越來越清晰。
卵巢癌基因檢測整體解決方案
助力精準診療
華大基因於2013年在國內率先推出了
BRCA
基因檢測，
陸續承接了多項PARP抑制劑的中國臨床試驗，
至今已經累積了超萬例
BRCA
臨床檢測經驗。
2020年，又基於尼拉帕利PRIME臨床試驗的合作經驗推出了基於中國人突變特徵的HRD評分檢測，
至此完成卵巢癌精準診療的全產品佈局。
圖7：華大基因卵巢癌基因檢測整體解決方案
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1
名副其實的解讀能力
截止2022年，華大時珍資料庫收錄超過22，300+個
BRCA1/2
基因的位點突變，其中致病/疑似致病突變佔比36% ，卵巢癌BRCA VUS比例低至5%（達到國際領先水平）。
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傲視群雄的質量優勢
截止2022年，
華大累積透過超過1，700多次國內外室間質評，
其中BRCA檢測累積46次滿分透過國內外室間質評。
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深謀遠慮的跨國藥企國內多中心
臨床試驗經驗
作為國內所有上市的PARP抑制劑奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利中國註冊藥物臨床試驗的BRCA、HRD的中心檢測機構；
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碩果累累的科研產出
中國卵巢癌患者BRCA突變流行病學文章2017年已經發表，HRD方法學的文章2021年已經見刊發表，
和國內多家醫院合作的多個卵巢癌相關BRCA、HRR、HRD臨床科研專案陸續在投稿中。
圖8：華大基因PARP抑制劑伴隨診斷一站式解決方案
未來，華大基因將繼續發揮自身技術優勢和多年的資料積累，為卵巢癌患者提供高質量、高性價比的臨床服務，攜手共助“天下無癌”美好願望早日實現！
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