自山中伸彌獲得 2012 年諾貝爾醫學獎以來，人們對幹細胞在再生醫學中的應用寄予厚望。可 9 年過去了，iPSC 的出現依舊未能解決幹細胞研究領域最大的問題：
如何獲得大量的人類全能幹細胞？
胚胎幹細胞，作為另外一種全能幹細胞的來源，由於倫理學原因同樣進展緩慢。但為了規避這個問題，
一些科學家「另闢蹊徑」打起來了跨物種嵌合體的主意。
圖片來源：
Cell
2021 年 4 月 16 號，來自我國昆明理工大學的
季維智院士、譚韜教授、牛昱宇教授
攜手索爾克生物研究所的
Juan Carlos Izpisua Belmonte
，在
Cell
上刊登了題為
Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo
的研究
［1］
，
報道了人類首次在體外製造出了人猴嵌合胚胎，為體外大量製備人類多能幹細胞提供了新的可能。
研究內容
得益於昆明理工大學季維智院士團隊所開發出的，能夠使得獼猴胚胎在體外「超長待機」的新技術，Juan Carlos 教授團隊與北京大學鄧宏魁教授團隊此前得到的
人類擴充套件多能幹細胞（hEPSC）有了全新的舞臺。
研究人員首先向受精六天後的獼猴胚胎囊胚中注射了 25 個帶有熒游標記的 EPSC。一天後，研究團隊發現接受 EPSC 注射的 132 個獼猴囊胚都出現了熒光蛋白，
表明 EPSC 注射極高的成功率
。
圖片來源：
Cell
在移除透明帶後，接近 93% 的 EPSC 囊胚成功在體外著床，著床率與此前報道相似。研究團隊也觀測到，這些囊胚在著床後持續生長，並形成了可見的胚盤。
圖片來源：
Cell
隨後，作者觀測了這些胚盤中 EPSC 的生存情況。儘管隨著培養時間的增加，帶有 EPSC 熒光蛋白的胚盤佔比逐漸變低，但在受精 13 天后，依舊有接近 40% 的胚盤中存在 hEPSCs，這是一個鼓舞人心的比例。
同時，作者也發現，
與對照組相比， EPSC 引入導致的人猴嵌合僅僅稍微降低胚盤的存活率。
圖片來源：
Cell
透過對不同時間點的胚盤進行熒光染色，研究團隊探究了 EPSC 在胚盤中的存活以及發育情況。
在受精 9 天后的胚盤中，研究團隊觀測到有平均約 10。2 個的 EPSC 被成功整合到獼猴胚胎的內細胞團（ICM）中。這些 EPSC 大多並不表達 NANOG，證明它們更接近於上胚層細胞。
與研究團隊此前觀測到的人鼠嵌合胚胎不同，僅有極少量的 EPSC 出現在人猴嵌合胚胎的滋養外胚層中。
2 天過後，表達 OCT4 的 EPSC 開始出現在上胚層。同時，猴子胚胎下胚層中也開始混雜一些表達下胚層標記物 PDGFRa 的 EPSC。
圖片來源：
Cell
繼續培養 2 天后，表達 SOX17 的 ESPC 開始出現，表明 ESPC 開始形成原腸胚。
整體而言，在整個獼猴胚胎的培養過程中，在上胚層與下胚層中都有著一定數量的 EPSC，表明了
人猴嵌合現象的存在。
為了進一步探究人猴嵌合胚胎的發育軌跡。研究團隊隨後對這些胚胎進行了單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）。
圖片來源：
Cell
透過對不同發育時間點的 227 個人類細胞與 302 個獼猴細胞進行 scRNA-seq，研究團隊最終選取了 200 個人類細胞與 272 個獼猴細胞進行了進一步分析。
首先，作者進行了 T- 分佈鄰域嵌入演算法分析（t-distributed stochastic neighbor embedding，t-SNE）。
結果顯示，與人或者猴的胚胎一樣，人猴嵌合胚胎中的兩個物種的細胞，都能夠被分為 4 個細胞群，分別為上胚層（EPI）、下胚層 （HYP）、滋養外胚層 （TE） 以及胚外間充質細胞 （EXMC）。
在人猴嵌合胚胎中出現全部 4 種的獼猴細胞群，表明猴子的正常胚胎髮育基本沒有受到 EPSC 的影響。
與此同時，儘管人猴嵌合胚胎中人類細胞也呈現出了 4 個細胞群，但其上胚層細胞、下胚層細胞以及滋養外胚層細胞之間的界限並沒有獼猴細胞那樣明顯。
儘管如此，
這依舊錶明人類細胞能在人猴嵌合胚胎中，能夠分化成不同的細胞種類。
圖片來源：
Cell
對細胞種類進行探索後，研究團隊隨即將目光轉向了轉錄層面。
轉錄動力學研究顯示了一個非常有趣的現象
：那就是嵌合體中的人類細胞與對照組人類胚胎及獼猴胚胎分別比較得出的相關係數幾乎一致。
這意味著嵌合體中的人類細胞變得更像獼猴細胞了。進一步的譜系相關矩陣顯示，嵌合胚胎中的人類下胚層與胚外間充質細胞同嵌合胚胎中的獼猴下胚層與胚外間充質細胞表現出了極高的相關性。
這些資料證明在人猴嵌合胚胎中，兩個不同物種的胚胎細胞可以互相影響對方的轉錄狀態。
對基因與訊號通路的進一步分析也證明這種「人猴互動」的存在。
圖片來源：
Cell
最後，研究團隊探究了人猴嵌合胚胎中，上胚層 EPSC 的發育軌跡。與人類胚胎、或者猴子胚胎中真正的胚胎細胞相比，EPSC 分化成類上胚層細胞的效率更低，速度更慢。
為了探究 EPSC 發育的程序，研究團隊為這些細胞進行了詳盡的轉錄研究，並識別出包括 PI3K-Akt， MAPK 與 PPAR 通路在內的，一系列可能使 EPSC 分化出來的類上胚層細胞更像獼猴上胚層細胞的通路。
為人類 ESPC 在獼猴胚胎中的發育提供了轉錄水平上的見解。
研究意義
圖片來源：
Cell
該研究突破性地結合了兩項全球最先進的技術，不僅首次實現了人猴胚胎的嵌合，還利用大量的分析，對整個過程進行了詳細的描述與解析。為以後該技術的進一步應用鋪平了道路，是一項對幹細胞領域以及胚胎髮育學領域具有里程碑意義的重大突破。
特別宣告：以上文章內容僅代表作者本人觀點，不代表新浪網觀點或立場。如有關於作品內容、版權或其它問題請於作品發表後的30日內與新浪網聯絡。