各國的宗教和神話故事裡都有一種神鳥，那就是雙頭鳥，彼此共用一個身體，卻長著兩個腦袋。

在佛教裡，這種鳥叫做“共命鳥”，一個頭叫做迦嘍鳥，另一個頭叫做優波迦嘍鳥，彼此之間還流傳著諸多頗有哲理的故事。

而中華文化中的雙頭鳥，就更有名了，那就是典出山海經的比翼鳥

（小名：蠻蠻）

，是愛情的象徵。

不過，比翼鳥和抗癌有什麼關係呢，難不成這也是一味藥引子麼？

當然沒有這麼玄乎。今天要介紹的主角是：

雙特異性抗體

，簡稱雙抗，這是一種共享同一個抗體保守區卻攜帶有2種不同的抗原可變區

（分別識別不同的腫瘤相關抗原）

的新型抗癌藥物——這種藥物，就像共享同一個炮膛卻有兩個不同方向的發射口的“雙頭魔彈”，從樣子上和比翼鳥非常相似。

相比於單抗，雙抗一個藥就可以識別2種不同的抗原，具有潛在的加倍療效；同時，相比於兩種不同的單抗分開研發，同時或者序貫使用，雙抗由於兩個抗原識別區繫結在同一個藥物上，具有空間上的相互配合效應，從理論上講或許會有更強大的協作效果。

因此，最近幾年，

雙抗成為和抗體偶聯藥物

（ADC藥物）

並駕齊驅的抗癌新藥研發“新寵”。

比如，在國內，康方生物的PD-L1和CTLA-4兩個靶點的抗體有機組合在一起的雙抗AK104，已經上市，用於晚期宮頸癌患者

（咚咚曾經對該藥物做過簡單的介紹，詳見：重磅彙總：接棒PD-1的免疫治療新藥物，到底有什麼優異表現？）

——這款藥物在晚期宮頸癌中上市的臨床試驗資料，相對而言還是不錯的：

111例晚期難治性宮頸癌患者參加的一項2期臨床試驗，患者的客觀緩解率高達33。0%，其中

12.0%的患者腫瘤完全消失，中位總生存時間達到了17.5個月

；而且，在PD-L1表達陽性的患者中，客觀緩解率可以達到43。8%，相比於歷史資料的20%上下，已經是翻倍的客觀有效率。

當然，同時靶向PD-L1和CTLA-4這兩個最著名的免疫治療相關靶點之外，目前國內外有接近100種雙抗正在研發當中，其中絕大多數是和免疫治療相關的。

把PD-1、PD-L1與另一個著名或者非著名靶點進行整合，嘗試“1+1產生大於2”的療效，目前業內幾乎把大家能想到的排列組合都在試驗中了，其中比較有希望的幾種組合分別是：PD-1

（PD-L1）

與VEGF

（VEGFR）

，PD-1

（PD-L1）

與4-1BB。

近日，國家藥監局授予康方生物研發的

靶向PD-1和VEGF的雙抗AK112

，聯合常規化療，用於治療EGFR突變肺癌靶向治療後挽救治療，突破性療法資格認定。這樣一個資格認定有利於該藥物優先接受有關部門的上市審查，如果療效資料過硬，有望更早上市與病友見面。

這款藥物聯合化療，用於EGFR突變肺癌患者的挽救治療，證據主要源自一份2期臨床試驗。這項2期臨床試驗，一共分成了3個佇列：佇列1招募野生型肺癌患者

（47人）

，佇列2招募EGFR靶向治療失敗的突變患者

（19人）

，佇列3招募PD-1抗體聯合化療治療失敗的患者

（20人）

。

佇列1的患者接受AK112聯合化療後有效率高達

77.8%

，控制率

100%

；

佇列2接受聯合治療後有效率

68.4%

，控制率

94.7%

，中位無疾病進展生成期為8。2個月；

佇列3有效率

40.0%

，控制率

80.0%

，中位無疾病進展生成期為6。6個月。

單獨把佇列2中的資料拿出來，與另一個類似人群中開展的4藥聯合方案

（ORNT-31，PD-1抗體+貝伐單抗+雙藥化療）

進行對比，就可以看出來雙抗聯合化療，似乎在療效上略勝一籌：有效率是68。4% vs 43。9%，中位無疾病進展生存期是8。2個月vs 6。9個月。

因此，目前AK112聯合化療，正在開展3期臨床試驗，如果再一次獲得成功，該藥物就有望順利上市。

另外一個近期披露資料的明星雙抗，是同時

靶向PD-L1和4-1BB的GEN1046

。

這個雙抗，近期在

《cancer discovery》

雜誌公佈了一項小2期臨床試驗的結果，一共有61例其他標準治療失敗的晚期難治性實體瘤患者入組，其中包括20%的腸癌患者，15%的卵巢癌患者，10%的胰腺癌患者，10%的肺癌患者，其中23人既往已經接受過PD-1/PD-L1免疫治療，入組臨床試驗後，一開始是劑量爬坡，後續是在一個合適的劑量中開展初步療效的探索

（也就是說並非所有患者都接受到了足夠濃度的藥物治療）

，最終所有患者的

疾病控制率為65.6%，有4例患者腫瘤明顯縮小

（其中2人是既往接受過PD1免疫治療失敗後入組的）

，應該來說還是值得進一步探索的。

截止目前，已經有十幾款雙抗進入最終的療效確認性質的3期臨床試驗，一旦成功就會在不久的將來上市，讓我們拭目以待吧。下圖是

《nature》

旗下著名雜誌統計的，截止到2022年3月，已經進入3期臨床試驗階段的雙抗

（資料是不完全統計，可能有遺漏）

。

參考文獻：

［1］。 https：//www。onclive。com/view/ivonescimab-gets-breakthrough-therapy-designation-in-china-for-egfr-advanced-nsclc

［2］。 Zhao， Y， Fang W， Yang Y， et al。 A phase II study of AK112 （PD-1/VEGF bispecific） in combination with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer。 J Clin Oncol。 2022；40（suppl 16）：9019。 doi：10。1200/JCO。2022。40。16_suppl。9019

［3］。 Preclinical Characterization and Phase I Trial Results of a Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and 4-1BB （GEN1046） in Patients with Advanced Refractory Solid Tumors。 Cancer Discov。 2022 May 2；12（5）：1248-1265

［4］。 Bispecific antibodies in oncology。 Nat Rev Drug Discov。 2022 Jun；21（6）：411-412。 doi： 10。1038/d41573-022-00040-2。