6月22日，國家藥品監督管理局

（NMPA）

正式批准百澤安®

（Tislelizumab，通用名：替雷利珠單抗）

單藥用於至少經過一種全身治療的肝細胞癌

（HCC）

的治療，同時獲批的適應症還有非鱗狀非小細胞肺癌，至此，替雷利珠單抗已在國內獲批5個適應症。

作為替雷利珠單抗在肝癌獲批的第一個適應症，是基於RATIONALE 208 研究的良好結果，替雷利珠單抗作為

二線及二線以上

治療晚期肝癌：

中位無進展生存期

（mPFS）

達

2.7個月

，中位總生存期

（mOS）

達

13.2個月

持久緩解，

近80%

客觀緩解患者持續緩解

超過一年

深度緩解，單藥治療仍可獲

完全緩解

（CR）

，帶來治癒希望

世界衛生組織國際癌症研究機構

（IARC）

釋出的2020年全球最新癌症負擔資料顯示，

肝

癌是中國第五大常見癌症，第二大腫瘤致死病因。

我國的肝癌患者大部分首次診斷時已是中晚期，僅30%的肝癌患者能獲得手術治療的機會，預後差，5年生存率低成為肝癌患者的最大困難。

目前，肝癌二線治療可選擇的方案少、療效有限、患者身體情況差對藥物的安全性要求高，因此替雷利珠單抗的獲批為晚期肝癌患者帶來新的選擇。

下面，科普君就帶覓友們一起來看看替雷利珠單抗帶給肝癌患者的具體獲益。

一、入組患者基礎情況相對更差，但總生存資料毫不遜色

RATIONALE 208 研究是一項全球、多中心的II期研究，旨在評估單藥用於治療既往接受過至少一種全身治療的不可切除的肝細胞癌

（HCC）

的療效和安全性。

該研究總共入組249例患者，其中122名中國患者，入組的患者基線水平相比同類研究更差，病情更復雜，惡性程度更高：

相比於其他已經公佈的全球或中國肝癌二線單藥PD-1藥物臨床研究，該研究的入組患者並不僅限於一線治療失敗的患者，有44。6%的患者接受過二線及二線以上治療，這也就意味著

即便患者已經歷過多線治療，也可能透過替雷利珠單抗獲益

。

令人欣喜的是，儘管入組患者的基線條件更差，RATIONALE 208研究還是取得了很好的結果：

中位PFS達2.7個月，中位OS達13.2個月

，比肩國際同類藥物既往公佈資料，證實了替雷利珠單抗的卓越療效，著實是難能可貴的。

二、一旦起效，持續緩解，不易耐藥

根據RATIONALE 208 研究的結果，近80%客觀緩解患者持續緩解超過一年。一旦起效，大多數患者均可獲得較長的無進展生存期，這也意味著，肝癌患者能夠透過替雷利珠單抗獲得強效持久的疾病緩解，

對於因為手術、介入等情況需暫停用藥一段時間的肝癌患者而言，更加具有現實意義

。

同時，RATIONALE 208 研究中展現出了替雷利珠單抗對於肝癌患者的深度緩解作用，研究資料顯示，

有3例患者透過替雷利珠單抗的單藥治療達到了CR

（完全緩解，即所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標誌物正常，至少維持4周）

。

對比同樣是獲批肝細胞癌二線治療適應症的國產PD-1卡瑞利珠單抗， SHR-1210 研究中並未有患者達到CR，而 RATIONALE 208 研究的3例CR患者無疑充分證明了替雷利珠單抗給晚期肝癌患者帶來的深度緩解獲益。在免疫治療中，緩解深度較深的患者具有更好的療效，

生存獲益也更持久

［1］。

三、總體安全性良好，免疫聯合治療趨勢下的潛在新選擇

2018年，以PD-（L）1免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療開始問世，開啟肝癌領域的免疫治療新篇章。儘管多個PD-1抑制劑均在肝癌領域展示出較好的效果，創新了肝癌的治療歷史，但

免疫單藥治療的有效率仍然有限

，客觀緩解率約為13%-18%［2-4］。

因此，圍繞著免疫藥物的聯合治療研究不斷迸發，包括帕博利珠單抗聯合侖伐替尼

（可樂組合）

、阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗

（T+A）

、卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼

（雙艾組合）

等。時至今日，

免疫聯合治療已被證實具有更加顯著的療效

，其中，“可樂組合”一線治療晚期肝細胞癌患者的ORR為46%［5］，對比單藥治療客觀緩解率翻了一番！

從免疫單藥到免疫聯合治療，治療有效率得到了明顯的提高，而未來，聯合治療也成為免疫療法探索的主要陣地。但是聯合用藥必然將面臨著不良反應風險增加的現實問題，

“生存期”和“生存質量”

將會是衡量聯合用藥方案的重要標準。

替雷利珠單抗安全性高

，或許將成為聯合治療的“好拍檔”。

RATIONALE 208 研究驗證了替雷利珠單抗作為目前唯一結構最佳化的PD-1單抗，具有強效而持久的抗腫瘤活性，同時已上市的各PD1藥品的中國說明書資料顯示，

替雷利珠單抗安全性良好，

各類irAE發生率處於同類產品較低區間

，

這預示著使用替雷利珠單抗進行聯合治療，患者可能更容易耐受，也就意味著患者有機會更長時間使用該方案，以期達到理想的生存獲益。

圖注：資料來源於各產品中國說明書，非頭對頭比較

四、生而不凡--臨床出眾獲益源於唯一成功結構最佳化

我們常說的PD-1單抗在結構上由兩部分組成，看起來就像是一個“Y”，包括兩個“觸角”和一個“尾巴”，如下圖所示［6］。

圖注：“觸角”和“尾巴”各自其職，從而起到殺傷腫瘤細胞的作用

PD-1/PD-L1單抗進入人體內後，Fab段上的可變區，也就是兩個“觸角”，就會開啟雷達模式，與靶細胞結合

（PD-1單抗的靶細胞是T細胞；PD-L1單抗的靶細胞是腫瘤細胞）

。

Fc段，也就是“尾巴”的部分，則會發出訊號，誘導免疫細胞殺傷靶細胞。

很多臨床前研究都證實：傳統PD-1抗體的Fc段在與巨噬細胞表面的Fc受體結合後，可導致T細胞被巨噬細胞吞噬，造成T細胞減少，影響免疫治療療效［7-9］。

此外，肝臟作為人體重要的免疫器官聚集了大量巨噬細胞，在免疫中發揮著重要的作用；同時對於肝癌伴HBV感染的患者，其

肝臟微環境中存在著更多的M2 型巨噬細胞

。M2 型巨噬細胞是腫瘤/肝炎進展的“幫兇”，並表達更多的FcγRI。傳統PD-1抗體會與FcγRI結合，導致受到PD-1抗體啟用的T細胞再次被巨噬細胞吞噬，影響抗腫瘤療效。

替雷利珠單抗是

目前唯一進行過Fc段結構最佳化的PD-1單抗

，能夠最大限度地保留效應性T細胞數量和功能，提升潛在療效，同時也能減少巨噬細胞引起的不良反應［10，11］。所以說替雷利珠單抗在肝癌中有潛在更好的療效和安全性。

五、結語

目前，替雷利珠單抗已獲批了肝癌二線治療的適應症，但它並未止於此，替雷利珠單抗一線治療晚期肝癌的全球III期臨床研究

（RATIONALE 301）

也在開展中，旨在比較替雷利珠單抗和索拉非尼作為一線治療用於不可切除肝細胞癌患者的有效性和安全性，期待不久後能看見替雷利珠單抗從二線跨越至一線的突破。

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參考來源：

［1］。C。 E。 McCoach， et al。 Exploratory analysis of the association of depth of response and survival in patients with metastatic non-small cell lung cancer treated with a targeted therapy or immunotherapy。 Annals of Oncology， 2017

［2］。Shuikui Qin， et al。Camrelizumab in patients with previously treated hepatocellular carcinoma： amulticenter ， randomized ，open-label， parallel-group， phase 2 trial。 LancetOncology， 2020。

［3］。Yau T， Park JW， Finn RS， et al。 CheckMate 459： A Randomized， Multi-Center Phase 3 Study of Nivolumab （NIVO） vs Sorafenib （SOR） as First-Line （1L） Treatment in Patients （pts） With Advanced Hepatocellular Carcinoma。

［4］。J Clin Oncol 37， 2019 ASCO （suppl； abstr 4004）

［5］。Andrew X。 Zhu。 2020ASCO abstract4519。

［6］。 Beck A， et al。 Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates。 Nat Rev Drug Discov。 2017；16（5）：315-337。

［7］。Zhang T， Song X， Xu L， et al。 Thebinding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on itsbiological functions。 Cancer Immunol Immunother。 2018；67（7）：1079–1090。doi：10。1007/s00262-018-2160-x

［8］。Attribute for Immune CheckpointAntibodies in Cancer Immunotherapy。 Front Immunol。 2019；10：292。 Published 2019Feb 26。 doi：10。3389/fimmu。2019。00292

［9］。 Arlauckas SP， Garris CS， Kohler RH， etal。 In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage-mediated resistancepathway in anti-PD-1 therapy。 Sci Transl Med。 2017；9（389）：eaal3604。 doi：10。1126/scitranslmed。aal3604

［10］。 Dahan R， et al。 FcγRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1_PD-L1 Axis。 Cancer Cell。 2015；28（3）_285-95。

［11］。Arlauckas SP， et al。 In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage–mediated resistance pathway in anti–PD-1 therapy。 Sci Transl Med。 2017；9（389）：eaal3604。

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