作者：許柯
患者在確診為非小細胞肺癌後基因檢測幾乎成為了不可或缺的檢測手段，如果查出有驅動基因，選擇靶向治療是毋庸置疑的；而對於驅動基因陰性的患者該如何選擇一線治療呢？
隨著免疫治療的高速發展，其療效和安全性不斷得到印證，越來越多的患者開始嘗試將免疫治療作為自己一線治療的首選。然而，飛速增加的免疫治療藥物和不斷擴充的免疫治療方式
（免疫單藥治療、免疫聯合治療、雙免疫聯合治療等）
卻也成為患者及醫生在臨床決斷時所面臨的阻礙。那麼，對於驅動基因陰性的NSCLC患者該如何選擇更加適合自己的一線免疫治療方案呢？選擇時又需要思考哪些問題呢？
一篇來自頂級腫瘤學期刊《Nature Reviews Clinical Oncology》上的綜述文章回顧了多項關鍵臨床研究，從PD-1/PD-L1單抗單藥治療、PD-1/PD-L1單抗聯合化療治療、雙免疫治療、雙免疫聯合化療、雙免疫聯合化療與抗血管生成治療五個角度對驅動基因陰性的晚期NSCLC當前不同一線免疫治療方案展開全面分析，或許能解答我們上述的問題。
01 免疫單藥
先前的KEYNOTE-042、IMpower-110等研究都證實了帕博利珠單抗與阿替利珠單抗單藥在非小細胞肺癌中的治療效果是要優於化療的，但二者都有一個前提限制，即PD-L1高表達；而在納武利尤單抗相關CheckMate-026研究中則沒有該限制。
綜合多項免疫單藥用於NSCLC患者的治療研究，可以看出PD-1/ PD-L1單抗對比化療能改善NSCLC患者的總生存，但大多數免疫單藥需要具備
PD-L1高表達
（PD-L1表達≥50%）
的條件。因此，如同使用靶向治療前需進行基因檢測一樣，患者在接受免疫單藥治療前也應該進行檢測確定PD-L1的表達，從而更好地選擇適合自己的藥物。
02 免疫聯合化療
由於化療具有誘導腫瘤細胞免疫原性死亡等效應，與PD-1/PD-L1抗體聯合具有更強的抗腫瘤免疫協同效應，因此二者的聯合可以說是互相成就，不僅發揮了彼此的長處還掩蓋了相互的不足。
一線帕博利珠單抗聯合含鉑雙藥化療的KEYNOTE-189試驗證實該方案可以顯著延長EGFR、ALK野生型非鱗狀NSCLC患者的中位總生存，甚至在所有研究人群
（包括PD-L1表達＜1%的患者）
中都表現出了總生存資料上的優勢；無獨有偶，IMpower130研究也證實了阿替利珠單抗聯合化療
（卡鉑與白蛋白紫杉醇）
也具有相同的優勢。
而對於鱗癌患者而言，KEYNOTE-407研究表明帕博利珠單抗聯合卡鉑和白蛋白紫杉醇相比單純化療能夠改善鱗狀NSCLC患者的中位總生存，且無需考慮PD-L1表達狀態。
綜上可見在免疫聯合化療的方案中就無需再考慮PD-L1表達了，且無論是鱗癌患者還是非鱗癌患者都能從中受益。當然，此方案更適用於驅動基因陰性的NSCLC患者。
03 雙免疫聯合
目前，在雙免疫聯合方面比較成功的是PD-1/PD-L1單抗與CTLA-4單抗的聯合
（O+Y）
。根據CheckMate-227試驗的結果，與化療相比納武利尤單抗聯合伊匹木單抗雙免疫方案在晚期NSCLC患者一線治療中3年OS率更高，無論PD-L1表達水平。因此，該方案已獲得FDA批准用於NSCLC患者的一線治療，且列入NCCN指南的1級推薦。
04 雙免疫聯合化療
如果在雙免疫的基礎上再加上化療，結果又會怎樣呢？
基於CheckMate-227，CheckMate-9LA在納武利尤單抗與伊匹木單抗聯合的基礎上追加了兩個週期的化療
（以卡鉑為基礎的雙藥化療）
評估一線治療晚期NSCLC的效果。
結果顯示，與化療相比該方案依舊可以改善患者的中位總生存，且也無需考慮PD-L1的表達。因此，該方案也已由FDA審批透過可用於驅動基因陰性NSCLC患者的一線治療。
此外，另一項關於度伐利尤單抗聯合曲美木單抗
（tremelimumab）
和化療的研究顯示，此方案對比化療已在PFS資料上帶來收益，更多資料還有待後續的公佈。
05 免疫聯合化療及抗血管
IMpower-150研究首次證實了免疫聯合化療及抗血管生成藥物的有效性，結果顯示貝伐珠單抗+阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇
（ABCP）
的四藥聯合方案與貝伐+化療的
（BCP）
方案相比更具優勢，可顯著改善驅動基因陰性NSCLC患者的中位OS。
FDA也根據IMpower-150的研究結果，將此方案批准用於驅動基因陰性非鱗NSCLC患者的一線治療，且也已被NCCN指南列為一線標準治療方案。
總結
目前，對於驅動基因陰性的NSCLC患者的一線治療共有5種免疫相關的治療方案可以選擇，分別是
免疫單藥、免疫聯合化療、雙免疫聯合、雙免疫聯合化療及免疫聯合化療和抗血管生成藥
。這5種方案均已被相關研究證實療效優於單純化療，且均已獲得FDA批准和NCCN指南推薦。
一線免疫治療方案OS彙總
一線免疫治療方案的毒副作用匯總
可以看到，各種一線免疫治療方案的OS差距都不是很大，單藥的效果並不輸於聯合治療。但在毒副作用方面就出現了聯合越多毒性越大的現象，因此，綜合看來免疫單藥在一線治療中的優先順序是更高的。
但並非所有患者都可以在一線治療中選擇免疫單藥，還有一條關鍵的限制是PD-L1表達水平，對於PD-L1高表達
（PD-L1表達≥50%）
的患者可以選擇任意方案，但對於1%＜PD-L1＜50%就只有免疫聯合方案及納武利尤單抗單藥可選了。
而對於PD-L1表達極低或不表達
（PD-L1表達＜1%）
的患者也並非不能使用免疫治療，根據KEYNOTE-189、KEYNOTE-407和CheckMate-9LA研究，這類患者可以選擇帕博利珠單抗聯合化療或是雙免疫
（O+Y）
聯合含鉑的雙藥化療的治療方式。
綜合上述研究，免疫治療在驅動基因陰性NSCLC患者的一線治療中所佔地位越來越重，發展前景也越來越廣，相信未來，一線免疫治療會成為更多患者的新選擇。而患者需要根據自身情況選擇最合適自己的治療方式，從而讓治療發揮出最大的價值。