轉移性結直腸癌
（metastatic colorectal cancer， mCRC）預後較差，5 年生存率低於 20%，是全球第二大常見的癌症死亡原因。
靶向治療可顯著延長 mCRC 患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），使 mCRC 患者的生存期從之前的
6～12
個月延長到近
30
個月。
目前已批准的分子靶向藥物有：表皮生長因子受體 （EGFR） 抑制劑、血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑、表皮生長因子受體 2（HER2）擴增/超表達抑制劑、BRAF-MEK 突變抑制劑等。
（圖源：作者自己做的）
然而幾乎所有的靶向治療患者在最後均會發生耐藥。靶向耐藥涉及多種機制，原發性耐藥，如 RAS 家族突變的患者不能使用 EGFR 單抗；繼發性耐藥通常發生在靶向治療後的 3～12 個月，限制了靶向藥物的臨床獲益。
來，先熱熱身
（答案文中尋找）
EGFR 抑制劑——原發性耐藥
RAS 突變
近一半的 mCRC 患者會發生 RAS 突變，其中 KRAS 佔
36%
、NRAS 佔
3%
。KRAS 突變主要發生在外顯子 2 的 12、13 密碼子，此外，KRAS 基因外顯子 3、4 也可以發生突變；而 NRAS 突變主要發生在外顯子 2、3、4。
歐洲一項回顧性分析中，對西妥昔單抗聯合化療耐藥的 mCRC 患者的腫瘤標本進行了大規模的分析，結果顯示，40% 的患者存在 KRAS 突變，多數在 12 或 13 號密碼子（外顯子 2），2。1% 在密碼子 61（外顯子 3），2% 在密碼子 146（外顯子 4）；2。6% 的患者發生 NRAS 突變，多數在密碼子 61，且與 KRAS 突變相互排斥。
BRAF 突變
BRAF 基因位於 EGFR 通路的 KRAS 分子下游，在 mCRC 中的突變率為
4%～15%
，90% 以上的 BRAF 突變都是 V600E 突變。研究顯示 BRAF 突變與 RAS 突變相互排斥。
一項納入 21 項研究 5229 例 mCRC 患者的 Meta 分析顯示，BRAF 野生型患者可透過西妥昔單抗等抗 EGFR 單抗藥物治療獲益，BRAF 野生型患者較突變型患者 PFS 和 OS 顯著延長。
HER2 擴增
HER2 擴增可能是抗 EGFR 單抗治療耐藥的原因，其發生率和 BRAF 突變相似，均較低，但 HER2 擴增並不意味著對化療耐藥，HER2 擴增更常出現於左半腸癌。
一項回顧性研究分析了 74 例 HER2 擴增的 mCRC 患者，結果發現，HER2 擴增的患者有著更差的客觀緩解率（ORR）和 PFS。
PTEN 缺失和 PI3K 突變
PTEN 缺失和 PIK3A 基因突變都會導致 PI3K 持續活化，促進腫瘤的發生發展。在 CRC 患者中約
10%～20%
會發生 PIK3CA 突變， 大部分發生於外顯子 9 及 20。
一項納入 147 例 mCRC 患者的研究發現，在 KRAS 野生型患者中，PTEN 表達陽性的患者 PFS 顯著延長。一項納入 356 例 KRAS 野生型接受西妥昔單抗治療患者的研究發現，PIK3CA 突變型與野生型患者相比相對危險度顯著升高，但 PFS 和 OS 差異無統計學意義。
但是目前關於 PIK3CA 突變與耐藥的相關性仍存在較大爭議。也有研究發現，接受 EGFR 抑制劑治療的 mCRC 患者中，PIK3CA 突變型患者的 PFS 較野生型顯著降低。
長鏈非編碼 RNA 表達升高
長鏈非編碼 RNA 主要參與基因表達的調節並協調複雜的表觀遺傳過程。
研究表明 miRNA let7 家族表達水平與 mCRC 患者對西妥昔單抗的敏感性相關，其高表達患者的療效優於低表達患者。
EGFR 抑制劑——繼發性耐藥
所有可導致原發性耐藥的原因均可導致繼發性耐藥；除此之外，EGFR 抑制劑耐藥機制還涉及 EGFR 胞外結構域突變。
EGFR 胞外結構域突變
EGFR 胞外結構域突變可使抗體與受體的結合受阻，進而引起耐藥。最常見的 6 個胞外區域突變為V441D、V441G、S464L、G465E、G465R 和 S492R。
V441D 和 V441 G EGFR 突變型與野生型 EGFR 相比，西妥昔單抗和帕尼單抗的結合力顯著降低；G465R 或 G465E 突變對受體細胞外部的結構域 Ⅲ 產生影響且結構分析表明，這些突變可能影響西妥昔單抗的結合；S492R 細胞外域突變將干擾西妥昔單抗的結合並且產生耐藥性。
VEGF 抑制劑——原發性和繼發性耐藥
血管內皮生長因子亞型代償性表達上調
貝伐珠單抗透過抑制 VEGF-A，可使 VEGF 其他亞型（PIGF、VEGF-C、VEGF-D）代償性表達上調。
PIGF 在貝伐珠單抗聯合化療後可暫時性顯著升高，表明腫瘤細胞可透過上調 PIGF 直接響應貝伐株單抗；安德森癌症中心一項研究針對接受化療聯合貝伐珠單抗治療的 CRC 患者，結果表明，VEGF-C、D 在腫瘤惡化前表達明顯上調。
促血管生成因子表達上調
促血管生成因子的生成及分泌，可增強腫瘤血管的保護屏障，進而引起耐藥。
接受貝伐珠單抗治療後，缺氧誘導因子 HIF-1α 表達上調，致成纖維細胞生長因子（FGF）-2、白介素（IL）-8、STAT 3 及血管生成素（ANGPT）1 等上調以促進其他促血管因子而導致貝伐珠單抗耐藥。
BRAF 抑制劑——原發性和繼發性耐藥
BRAF 基因突變發生在約 12% 的 mCRC 患者中，90% 為 V600E 突變。BRAF V600E 突變主要見於女性、右半結腸居多、分期較晚等。
BRAF V600E 突變的 CRC 患者中位 OS 約為
11
個月，預後極差，對標準治療療效欠佳。而非 V600E BRAF 突變約發生在
2.2%
的 mCRC 患者中，並且表現為臨床上獨特的預後良好的 CRC 亞型。
BRAF V600E 突變 CRC 似乎對 BRAF 抑制劑天然耐藥，BRAF 抑制劑單藥在 BRAF 突變的 mCRC 中僅有微弱的抗腫瘤效果，有效率僅
5%
。
在靶向 BRAF V600E 突變 CRC 患者的治療中，最常見的耐藥機制是 BRAF 基因擴增；而其他基因突變如 KRAS、NRAS 和 MAPK1 等也可導致繼發性耐藥。
HER2 抑制劑——繼發性耐藥
約
3%
的 mCRC 患者會發生 HER2 擴增；HER2 不僅可作為 CRC 靶向 EGFR 治療不良預後的預測因子，也可作為 CRC 新的治療靶點。曲妥珠單抗聯合化療或雙靶向治療均可使 CRC 患者獲益。
在曲妥珠單抗治療中，HER2 的下調或丟失是重要的耐藥機制；此外，HER2 受體亞型 p95 HER2 缺乏胞外域，CD44 過表達可導致 HER2 胞外域曲妥珠單抗結合位點抑制，Mucin-4 可遮蔽 HER2 的曲妥珠單抗結合位點，均可導致曲妥珠單抗不能結合而耐藥。
總結
靶向治療耐藥的原因多種多樣，需要未來不斷探索、挖掘；隨著更多新靶點藥物的上市，聯合靶向治療有助於克服耐藥，延長患者生存。
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策劃：GoEun，梅浙
題圖來源：站酷海洛PLUS
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