關羽襄樊之戰的失敗，意味著奪荊南、入益州、取漢中，一路高歌猛進的蜀漢政權，自此由盛轉衰。而關羽的死亡，更是徹底激化了吳、蜀兩國的矛盾，一場開啟後三國時代的大戰當即爆發。

公元221年7月，登基稱帝的劉備，召集了遠在閬中的張飛，準備遠征孫吳。此時，劉備帳下已無太多老人可用：關羽身死荊州；黃忠已然病故；馬超病重垂危；趙雲反對東征；諸葛亮要留守成都；魏延遠在漢中。

算來算去，只有閬中的張飛，是可以調動的心腹老將。可惜的是出發前夕，張飛又被部將張達、範強所殺。因此，劉備只能帶著一群新秀將領，踏上了東征孫吳之路。

劉備大軍沿長江順流而下，攻勢相當迅猛。蜀將吳班、馮習、張南，率領3萬先頭部隊，一戰就擊破了駐守巫地的陸遜、李異等人。

吳將陸議、李異、劉阿等屯巫、秭歸；將軍吳班、馮習自巫攻破異等，軍次秭歸，武陵五谿蠻夷遣使請兵。——《三國志》

陸遜不用說了，東吳四大都督之一，三國後期吳國最傑出的軍事統帥。李異也不簡單，當年攻荊州時，帶著三千精兵。就擊敗了蜀將詹晏、陳鳳，截斷關羽向蜀中撤退的後路。而後回頭攻略荊州，先後擊敗房陵太守鄧輔、南鄉太守郭睦的狠人。

可是這樣的組合，依舊在劉備軍面前一觸即潰。既證明了吳班、馮習、張南等人的軍事才華，也說明了劉備軍的老練精悍、士氣高昂。

事實也是如此，當年劉備入川之前，就曾先後兩次抽調荊州主力。諸葛亮、趙雲、張飛盡在其中，益州主力中百戰老兵數量極多，是劉備奔波半生糾結九州精銳之所在。再加上關羽身死荊州哀兵必勝，劉備登基不久士氣正旺，這就是陸遜一戰之後選擇拖延的原因。

見識到蜀軍強悍戰力之後，陸遜避開了正面交戰，只是不斷修建營寨。一邊堅守營寨，一邊持續抵抗蜀軍程序。甚至連孫桓被困夷陵，都不加救援，只是一味拖延時間。數月之後，在陸遜的不斷退讓之下，劉備大軍綿延於兩三百里的山谷之中，且士氣消磨殆盡。

遜曰：“吾已曉破之之術。”乃敕各持一把茅，以火攻拔之。——《三國志》

而後陸遜找準時機，命吳軍將士各持茅草、火把等物，對綿延不絕的蜀軍營寨發動了全面火攻。一夜之間，陸遜連破蜀軍營寨四十餘座，馮習、張南、蠻王沙摩柯等人盡數戰死。蜀將杜路、劉寧見撤軍無望，最終投降了孫吳。

劉備收攏敗兵固守馬鞍山失敗，陸遜再度折損蜀軍萬餘兵馬。傅肜斷後而死，劉備倉皇逃往白帝城，多虧趙雲率軍來援。陸遜才停下了追擊的步伐，夷陵之戰宣告終結。

對於夷陵之戰蜀漢的慘敗，《三國志。陸遜傳》做了這樣的描述：

其舟船器械，水步軍資，一時略盡，屍骸漂流，塞江而下。

戰船軍械、水軍、步兵一應糧草物資，全部損失殆盡。蜀軍精銳的屍骸順流而下，以至於連長江都阻塞了。劉備奔波大半生，糾結的九州之精銳，一夕之間成了陸遜成名的經驗包。

夷陵之戰後，諸葛亮接受的是一個皇帝皇帝死了；兵馬兵馬沒了；國庫國庫空了；人才人才青黃不接；內部叛亂不斷；外有魏國、吳國覬覦；千瘡百孔的破舊蜀國。這樣的一個國家，換成任何人接手都是要在滅亡的邊緣徘徊。但劉備的幸運，就是遇上了鞠躬盡瘁的諸葛亮。

劉備病逝在白帝城，蜀漢喪失對外威懾力，諸葛亮就與孫吳結盟；馬良、王甫、馮習、張南等人折損，諸葛亮就發掘廖化、向寵、蔣琬、費禕等人；內部叛亂諸葛亮一一平定，訓練新軍後又征服南中；國庫空虛就勤理國政、與民休息。

夷陵之戰後，接手千瘡百孔蜀國的諸葛亮化身軍、政全才，以一人之力逆天改命。才將接連有關羽失荊州、劉備敗夷陵的蜀漢政權，從滅亡線上拉了回來。如此鞠躬盡瘁五年之久，諸葛亮治理下的蜀國，才重新有了北伐中原的實力。

但就算諸葛亮如此勤政，夷陵之戰的國殤也難以完全消除，這點在趙雲病逝後良將的確實中表現的尤為明顯。困擾蜀漢政權中後期的人才問題，更是成了無解的難題。此一戰後，蜀漢北伐屢屢無功；吳國與蜀國重新結盟；曹魏以一敵二、國力日益增長；後三國時代三足鼎立的局面成型，且此後40年間三方領土再無大的變更。