耐人尋味
耐人尋味
耐人尋味青年播客聚集了全中國最具潛力的中青年結核醫生。5月10日19：30-20：30四期開播。
本期邀請到的主播為溫州市中心醫院感染科的蘇菲菲；嘉賓分別是湖州中心醫院宋群主任、武漢肺科醫院金武主任以及南京市第二醫院的張曉峰主任。
心血管、內分泌及代謝不良反應
心血管、內分泌及代謝不良反應
加強耐多藥結核患者藥物不良反應的管理是提高抗結核治療療效的關鍵措施。其中，心血管不良反應（主要是QT間期延長及心律失常）的發生可能與多種療效確切的關鍵性抗結核藥物相關，為了保障結核治療的高效、安全進行，臨床中我們應該如何預防或處理此類不良事件呢？除此之外，內分泌系統及代謝異常相關不良反應也相對較為常見，這類不良反應我們又該如何早期發現、恰當處理呢？
討論要點
討論要點
在耐多藥治療裡面最常見的心血管的問題是QT間期延長。新藥貝達喹啉，該藥最常見的不良反應可能是導致QT間期延長。那我們怎樣辨別QT間期延長及判斷嚴重程度？什麼時候需要給患者停藥？什麼時候需要更改治療方案？怎麼去監測它？在使用可能會導致QT間期延長藥物的時候，應該要注意哪些問題，怎麼去監測和防範。
下面是主持人與嘉賓討論的文字稿。
蘇菲菲:
各位晚上好！首先想先請問一下宋主任，在治療耐多藥肺結核時，你關於心血管或內分泌這方面遇到過什麼困難？
宋群:
在應用貝達喹啉這一全新藥物時，貝達喹啉的QT間期延長是比較常見的副反應作用，但目前我在臨床上監測了10個病人左右，其QT間期延長時間部分可能在450毫秒到470毫秒以內，超過470毫秒以上的較少。我想請問張主任，在我們以後使用可能會導致QT間期延長藥物的時候，應該要注意哪些問題，怎麼去監測和防範。
蘇菲菲:
好的，關於我們碰到任何藥物包括貝達喹啉引起QT延長大於470毫秒時，應如何去處理？請教一下心內科的張主任。
張曉峰:
各位主任好，我是南京市第二醫院心內科的張曉峰。
關於QT延長，更準確的指QTc延長，它是考慮了心跳快慢，也就是心動週期，並進行的校正後的數字。440毫秒是在正常範圍內的，女性達到450毫秒也在正常範圍內。尖端扭轉型室速害怕心律失常，一般認為當QTC超過500時認為心律失常。心臟科有一種對叫快速性心律失常起作用的叫可達龍（胺碘酮），使用也會導致QT間期延長。如果QTC超過500毫秒，一定要停用可達龍，同時注意檢測心電圖。對於急性心梗病人，一小時或半小時做一次心電圖。對於貝達喹啉使用者，可以一天監測一次心電圖。如果心電圖QTC間期進行性的延長達到500，或者其每次的增長速度較快時，這可能是停藥或者慎用的指徵。至少，如果QTC超過500，我會建議停用貝達喹啉。
蘇菲菲:
謝謝張主任。
金主任你好，在臨床過程中，比如在關於治療耐多藥肺結核的過程中，你是否遇到關於心臟的問題？
金武:
大家好，我是武漢市肺科醫院的金武。在我們抗結核治療的過程中，心血管方面的藥，其副作用經常出現。尤其是在近兩年來貝達喹啉，德拉馬尼應用於臨床以後，我們在臨床過程中碰到的心血管方面副作用時有發生。我們醫院從2018年開始，從NDIP專案開始接觸貝達喹啉，到目前為止已經應用了有100多人。從貝達喹啉引起QTC延長的發生率上來看，我們統計大概達到42。3%。這其中有輕度延長，也有較嚴重的，但超過500毫秒的不超過5%。在貝達喹啉引起的QTC延長過程中，處理的基本原則是480毫秒以上是可以停用相關藥物，可使用相應輔助用藥。當其恢復到480毫秒以下時，可以恢復貝達喹啉的使用，然後每週監測心電圖，超過500以上停用。請問張主任，在耐藥結核藥物中，貝達喹啉、德拉馬尼，喹諾酮類和氯法齊明都會造成QTC延長。當出現延長後，關於停藥、換藥，我們會採取措施。當患者恢復以後，這些藥物可能會重新納入方案，那麼有沒有恢復的順序？比如是先恢復貝達喹啉，還是先恢復氯法齊明或者喹諾酮？我們如何判定這些藥物對QTC影響的輕重順序？還有喹諾酮中左氧、莫西，以及加替沙星等等，這些藥物對QTC的影響有沒有區別？
張曉峰
：會診時，我們一般建議QTc超過500毫秒就停藥，在480毫秒時慎用或者減藥。建議醫生在患者停藥之後繼續跟進。心律失常包括過快和過慢。過快是快速性心律失常，血鉀低時容易出現快速性心律失常。在這種情況下一定建議患者儘量把血鉀維持在4。0毫摩每升左右，這樣發生室速的機率在同等情況下較小。剛剛問到先後順序，關於會診我不建議先後順序，而是建議必要用藥。如果必須用藥，建議先用一種藥，循序遞進，再觀察QTC。如果有三種藥，用藥會有先後順序，我就建議用獲益大的藥，然後觀察QTC。對於可能出現反應的患者，一種一種地試藥，如果一種藥試用效果好，第二種藥就慢慢遞進，不要大幅度用藥，因為我們不知道哪種藥對患者的QTC影響更大。
蘇菲菲
：我有關於血鉀的問題，這些藥物還會引起特別是甲狀腺方面的問題，也可能會延伸到血鉀。我想問甲狀腺檢測大概多久做一次？還有關於有QTC延長時，抗耐藥結核方案選擇，我們來排序，是先用A組藥，先用B組藥，還是先用傳統方案的藥，再加上貝達喹啉？
宋群:
選療效最好的藥是一個重要考慮因素。還有一個因素是哪種藥導致QT延長的副作用最大。一定要綜合考慮這兩個因素。第一，這對病人非常重要，最好選核心藥物，A組或B組藥物。第二，選導致QT間期延長的副作用相對較輕的藥物。貝達喹啉可能導致QT延長的風險最大，其次是喹諾酮類，再次可能是氯法齊明。而且我覺得這三個藥物都是核心藥物，我首先可能會選喹諾酮類，或者選氯法齊明，觀察是否有反應，最後再用貝達喹啉。
蘇菲菲:
是的，我們認為個體差異較大，會根據文獻將引起QT延長最大的藥物放在後面，同時評估藥效。我想問金主任，你們是否做甲狀腺功能檢測，什麼時間做，多少時間做一次？貝達喹啉在運用過程中有要求，那麼在哪個時間點做檢測合適？
金武:
甲狀腺功能需要嚴密監測，尤其當治療方案中含有丙硫異煙胺和PS這樣的藥物時，甲狀腺監測應該常規化、常態化，我們一般是間隔2~3個月檢查一次甲狀腺功能。
蘇菲菲:
我還有一個問題想請教張主任。我們這裡使用貝達喹啉的患者不多，我二十幾例這樣的患者，這些患者用藥後QTC稍微延長到450、 470毫秒左右。但在這樣的情況下，如果患者情況好轉，還能繼續用藥嗎？對於金主任，請問，比如男性體重160斤，女性體重在100斤左右，其用藥劑量需要改變嗎？在運用過程中你有沒有關注劑量對不同的體重與不同的性別的後續有怎樣的影響？
金武
：貝達喹啉的使用劑量與病人的體重、性別有沒有聯絡？在貝達喹啉的使用過程中，我們並沒有更改過其計量，不論根據患者的年齡，體重或是性別，我們並沒有根據這些因素來修改計量。但是在相應資料統計種，我們認為貝達喹啉引起的QTC延長的機率與患者年齡因素有關，與性別和體重基本無關。在我們的統計資料中，超過50歲以上的中老年人出現QTc延長的機率遠大於中青年人。這也和患者基礎疾病有關係，包括低血鉀，電解質方面的問題等。
張曉峰:
心臟科對心律失常也有區分，它分為室上性和室性。室性的風險更高。室性分為單源性和多源性。多源性比單源性的風險高。如果出現室性早搏，如二聯律、三聯律，其定義是，異常、正常、正常，稱為三聯律，異常、正常，稱為二聯律。我們更關注的是異常、異常，還是異常、異常、異常；正常、正常，異常、異常，我們關注的是異常是連起來的還是異常或正常搭配得較多。如果異常搭配較少，出現異常、異常、異常，我們稱其為室速。在多源性室速的情況下，我建議停藥。如果病人是二聯律、三聯律，是個單形性或者單源性，醫生可以向患者交代風險，若病人願意承擔風險，可以繼續用藥。
蘇菲菲：好的，關於耐多藥和內分泌系統方面，大家還有什麼想法和問題？
宋群:
我想問，如果在治療之前發現病人有基礎甲減，是否可以一邊糾正其甲減，用優甲樂類口服藥對症治療，一邊選擇貝達喹啉治療？還是有禁忌就不能用藥了呢？
金武:
甲狀腺功能減退並不是貝達喹啉的絕對禁忌症，我們在臨床中碰到過類似病人，其有甲減或是甲狀腺功能正常，但是其TSH出現異常代償期。我們一般先根據其指標進行糾正，如優甲樂的應用以及其他的藥物的調整，在甲狀腺功能恢復的同時可以使用貝達喹啉。
宋群:
我有一個問題。在使用貝達喹啉期間，為了防止QT期間延長，基礎血鉀最好保持在4毫摩爾每升以上，但很多病人治療後胃口不好，鉀能夠維持到3。5~4。0左右，數值在正常水平低線以下的病人很多，很少有病人維持到4。0以上。此類病人是否可以長期補鉀，用口服補鉀的治療方案將其血鉀水平保持在4。0毫摩爾每升以上。
金武:
按照貝達喹啉的安全使用要求，一般要求能夠保證血鉀在四個毫摩爾以上。遇到嚴重低鉀的情況，暫時不能用貝達喹啉。血鉀在3。5~4。0期間，我們會採取適當的補鉀，隨時監測，多做心電圖。
宋群:
在使用貝達喹啉期間，本身進食較少，血鉀正常範圍低線的病人是否可以長期補鉀？
蘇菲菲:
補鉀可以，但是也需要更多監測。因為心內科本身關注心電圖，鉀是監測的一個常規標準。金主任，你有什麼可以跟我們分享的嗎？
金武:
關於貝達喹啉，由於其較獨特的殺菌機制，在抗結核方案組成中，如果含有貝達喹啉，臨床療效會非常不錯。有很多病歷資料中，病人的病灶吸收超乎想象。包括結核球，它在我們既往的認知中是很難的吸收的。在很多使用了貝達喹啉的患者中出現了結核球都很好的吸收。我們現在首先推薦選擇貝達喹啉。現在只要利福平耐藥診斷成立，我們在給患者交代方案選擇時，首選推薦貝達喹啉。
很多病人在初始治療時選用貝達喹啉。藥物的疊加對QTC延長的作用非常顯著，我們在平常方案選擇中，比如要選擇氯法齊明、喹諾酮類和貝達喹啉三種藥物時，儘量把喹諾酮類選擇為左氧氟沙星。氯法齊明在一個方案中含有這三中藥物時，會出現QTC延長的風險加大。
當QTC大於480毫秒以上，暫停藥物；大於500毫秒以上永久停用貝達喹啉。但是在大於480小於500之間時，暫時停用藥物。
在臨床實踐上，我們首選對QTC影響較小的藥物，一般選擇喹諾酮類的左氧，其次選擇氯法齊明，最後選擇貝達喹啉。在停藥過程中，優先保證貝達喹啉的使用，暫時停用其他藥物。如果尚未達到必須停藥的標準時，出現了停藥跡象，我們首先保證貝達喹啉的使用，暫時優先停用氯法和喹諾酮類。
蘇菲菲:
有一個問題想請教金主任，如果德拉馬尼和貝達喹啉聯合用藥，其強效是否會更好？
金武:
德拉馬尼的副作用集中在QTC延長，它還兼具環絲氨酸的部分副作用，比如性格和情緒的改變。目前來說，我們暫時沒有把貝達喹啉和德拉馬尼兩種藥物同時應用，專案要求也不允許這樣。德拉馬尼是免費的，在NDIP專案中可以用到。有的病人在德拉馬尼療程結束後換貝達喹啉使用。關於這兩種藥物的對比方面，從目前的療效和安全性的觀察來看，德拉馬尼的抗菌能力和療效相當不錯。
蘇菲菲:
好，關於德拉馬尼，想問張主任對該藥物有何瞭解？是不是所有藥物的QT延長都相同處理？還是針對特殊藥物，要關注其藥理的機制？是否針對所有QT延長，我們都要關注心率的快慢，關注血鉀，做心電圖，還要關注其是室性還是室上性？其風險如何？
張曉峰:
關於德拉馬尼對QT的影響，我沒有經驗，但是所有的發病機制是相通的，均為電重構或機械重構。其誘因，如血鉀異常，血鎂過分低，會產生如室速、室顫的後果。其關注點是電解質，在關注血鉀的同時，也要關注血鎂，這對於間斷性室速比較重要。在心律失常方面，關注同樣的室性心律失常是單元性還是多元性。先做普通心電圖，然後做動態心電圖。
蘇菲菲:
好的，今天的會議到這裡就結束了，在抗耐藥的結核中遇到的細節問題做了深入的探討，討論很精彩，也留下了一些有待繼續思考的問題，期待再相會。非常感謝大家的參與。