據新浪財經報道，5月20日，貝殼創始人左暉因肺癌去世。
肺癌，作為長期霸佔癌症排行榜“頭把交椅”的惡性腫瘤，因其高發病率和死亡率而擁有了“癌王”的稱號。據統計，一個人如果終生吸菸，患肺癌的機率可達15%！儘管在2020年，肺癌被乳腺癌趕下了發病率第一的位置，但在死亡率方面，它依然是全球第一。
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隨著近年來靶向治療和免疫治療的快速發展，肺癌的治療也取得了長足的進步，但其總體療效依然很不樂觀。我們對肺癌的發生發展、高耐藥性、易複發性的研究仍然只是盲人摸象。
吸菸一直被認為是肺癌發生最重要的危險因素，但在非吸菸人群中，肺癌的發病率也十分可觀，尤其在女性群體中增長趨勢更明顯！這些現象都在提示肺癌還有其他的幫兇。
近期，一系列的新研究都將肺癌的“幕後黑手”指向我們體內的“常客”——
微生物群
。
微生物廣泛分佈於口腔、支氣管、腸道等臟器，以往曾報道它們可能與肺癌相關，但具體的成分和促進機制並不明確。最近的研究進一步證實，這些部位的微生物群紊亂，都與肺癌的發生發展密切相關，甚至關係到手術和藥物的療效。
一項來自上海的研究發現，在未吸菸人群裡，口腔微生物群與肺癌的發生有顯著關聯。研究顯示，口腔菌群α多樣性的減少會明顯增加肺癌風險，但菌群β與肺癌並不相關。另外，在不吸菸者中，擬桿菌和螺旋體菌的丰度增加會讓肺癌的風險降低，而厚壁菌的丰度增加會使患肺癌的風險隨之上升。
研究人員認為，這些微生物的變化可能會導致口腔代謝穩態的改變，更多的毒性代謝物生成，透過體迴圈到達肺細胞，破壞其DNA而致癌。並且，當個體暴露於已知的肺癌危險因素（如油煙）時，口腔整體的微生物多樣性會降低，而特定的有害菌群丰度會升高，最終誘發肺癌發生。
口腔菌群α與肺癌風險相關
doi：10。1136/thoraxjnl-2020-215542
另一項近期發表在《Cancer Discovery》上的研究表明，除了口腔，下呼吸道中的微生物群同樣與肺癌息息相關。研究人員發現，與I-IIIA期患者相比，IIIB-Ⅳ期的非小細胞肺癌患者的下氣道內，口腔共生菌的丰度更高。
研究人員進一步在小鼠模型上發現，給予這些丰度升高的共生菌，會使小鼠下呼吸道內的炎症加劇，並顯著促進了腫瘤細胞的增殖。這些微生物群的穩態失調會導致ERK/MAPK、IL1、IL6和炎症小體等訊號通路上調，使肺內環境成為癌細胞樂於生存的沃土。
doi：10。1158/2159-8290。CD-20-0263
研究人員同時分析了免疫細胞組成，發現肺內微生物群失調使得Th17和PD-1陽性細胞大量增加，而這些細胞是公認的促炎和促癌分子。此外，研究者為治療這種菌群失調提供了可能的策略，他們用抗IL17抗體治療動物後發現，下呼吸道內IL17導致的炎症被有效緩解，由此，肺癌的生長也被顯著遏制。
同樣，我們腸道中的菌群也是肺癌發展的重要幫兇。眾所周知，惡病質是肺癌治療失敗的重要原因，腸道菌群失調參與了肺癌患者惡病質的發生。最近的研究發現，在惡病質人群中，腸道普氏菌的水平明顯降低，這導致了腸道生物合成受阻，進而使血漿支鏈氨基酸下降，患者氨基酸代謝紊亂。而作為一種具有抗炎、增強腸道功能的有益腸道細菌，柔嫩梭菌在肺癌惡病質患者中也明顯減少。
惡病質患者的支鏈氨基酸下降
另一方面，產酸克雷伯菌在惡病質患者中則顯著升高，這種細菌會在人體免疫力低下時“落井下石”。據此，研究人員提出，使用腸道有益菌混合物，如加氏乳桿菌和普氏菌聯合，可能可以改善肺癌患者的惡病質症狀。
惡病質患者腸道菌群的功能變化
肺癌的免疫治療同樣與腸道菌群密不可分。最新研究證實，聯合腸道菌群和免疫檢查點抑制劑治療，可以有效抑制肺癌生長。研究者在分析96份非小細胞肺癌患者的腸道微生物後發現，雙歧桿菌在抗PD-1治療敏感的患者中富集。進一步，使用雙歧桿菌聯合抗PD-1或奧沙利鉑治療可以誘導宿主抗腫瘤免疫應答，顯著抑制腫瘤生長。
機制層面，雙歧桿菌可以增強幹擾素-γ的產生，增強免疫刺激分子和有益代謝物的合成，進而增強抗腫瘤免疫。此外，即使在抗PD-1藥物耐藥的癌細胞中，聯合雙歧桿菌和抗PD-1治療也可以發揮抗腫瘤作用。這表明，雙歧桿菌與抗PD-1藥物的協同效應同樣適用於耐藥的肺癌患者。
體內微生物群在肺癌的病理演變中還有哪些作用，如何利用它們來防治肺癌，是未來基礎研究和臨床轉化的熱點。相信更多的微生物療法將給肺癌患者帶來福音。
參考文獻：
1、H Dean Hosgood， et al。 Variation in oral microbiome is associated with future risk of lung cancer among never-smokers。 Thorax。 2021 Mar； 76（3）：256-263。 doi： 10。1136/thoraxjnl-2020-215542。
2、Jun-Chieh J Tsay， et al。 Lower Airway Dysbiosis Affects Lung Cancer Progression。 Cancer Discov。 2021 Feb；11（2）：293-307。 doi： 10。1158/2159-8290。CD-20-0263。
撰文 | 官水木
編輯 | Dakota
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