唐氏綜合徵（Down's syndrome，DS）又稱21-三體綜合徵，是英國醫師約翰·蘭登·唐（John Langdon Down）於1866年首先描述，它是伴有智力障礙的最常見染色體疾病，並且有多種其他臨床表現。
DS在全球新生兒中的發病率約為1/800，在中國發病率約為1。47/1000。DS是全世界最為常見的染色體數目異常導致的遺傳病，患兒通常表現出嚴重的出生缺陷及發育異常［1］。
令人意外的是，DS患者不易患實體瘤，但高發血液疾病，尤其以暫時性骨髓增生異常（TMD/TAM），急性巨核細胞白血病（AMKL）和急性B淋巴細胞白血病（ALL）最為常見。這3種血液疾病在DS患者中發病率遠高於常人，其發病機制不僅與21號染色體上部分基因複製數增加現象相關，其他染色體上基因的異常表達也參與其中。
圖1： 唐氏綜合徵患兒特徵［1］
GATA1基因突變，唐氏綜合徵患兒觸發白血病的“第一步”
白血病是一類血液系統癌症，表現為骨髓、血液以及其他組織被增殖異常的、不成熟的造血細胞浸潤，從而抑制正常的造血功能。研究發現，唐氏綜合徵患者患髓系白血病（ML）的機率是正常人的150倍［2］，而發生急性淋巴細胞白血病（ALL）的風險也增加了20倍［3］。同時，基因測序發現30%的唐氏綜合徵兒童造血幹細胞中轉錄因子GATA1發生突變最終導致TAM，其中又有20%的兒童中GATA1突變的細胞又獲得其他突變，在5年內使TAM發展為ML-DS［3］。
實際上，多年前許多學者認為，唐氏綜合徵患兒易患白血病的原因與其免疫系統失衡有關，但奇怪的是，唐氏綜合徵患兒中患實體瘤，如肝癌、胃癌的機率卻不高，這一現象不能僅用免疫系統失衡解釋。隨著基因組學的進展，許多科學家發現除了21號染色體的遺傳，體細胞中其他基因的異常表達也使得唐氏患兒對各類疾病的易感性改變。
早在2019年，來自德國的科學家就透過分析111位TAM和141位ML-DS病人樣本的基因序列，證明了21染色體三倍性和GATA1失活突變足以導致TAM的發生，而在健康人群中導致癌症的訊號通路，如JAK、PI3K-AKT、RAS訊號通路對相關突變，雖與疾病發生息息相關，但在唐氏患兒中並不直接導致疾病的發生［4］。
圖2： GATA1失活突變是唐氏患兒易患血液病的主要病因［4］
簡而言之，在該研究中，作者分析了111位TAM和141位ML-DS病人的外周血和骨髓樣本的基因組序列，發現僅有GATA1突變為白血病前期發生所必需；同時還鑑定了ML-DS新的熱點突變CSF2RB（A455D）。作者又建立了TAM轉化到ML的小鼠模型，使用該模型鑑定得到18個在其中發揮重要作用的基因，其中包括STAG2、RAD21、SMC1A、SMC3、CTCF和NIPBL（佔比47%），JAK家族基因MPL和KIT（佔比48%），表觀遺傳調控基因KANSL1、EZH2、SUZ12（佔比36%）和Ras家族相關基因（佔比20%）。此外，作者鑑定到新的熱點突變CSF2RB（A455D/T），也佔比高達4。7%。
目前，雖然我們已知基因突變在唐氏患兒白血病發生這一過程中至關重要，但是21號染色體的額外複製容易導致白血病的機制仍不清楚。另外，白血病在胎兒發育過程中開始產生的確切血細胞型別，以及導致這種細胞成為白血病前期的基因改變，均是未知；同時，唐氏患兒兒童時期積累的使白血病前期轉變為急性白血病的額外突變也是未知的。
Science最新研究，繪製唐氏綜合徵患兒白血病發生的細胞來源及進化圖譜
2021年7月9日，來自加拿大及葡萄牙的學者在頂級期刊Sicence雜誌釋出了一項最新研究，開發了可模擬唐氏患兒白血病發生髮展的人源化動物模型，首次在臨床前模型中繪製出患有唐氏綜合徵的嬰兒白血病的起源和發展過程，為未來唐氏患兒白血病預防性治療鋪平了道路［5］。
實際上，唐氏患兒出生時，由於GATA1基因突變可出現暫時性的白血病前期，即TMD與TAM，這是一種經常發生在患有唐氏綜合徵新生兒身上的獨特情況，它可以在出生後幾天到幾個月內自發消失，也可以在四年內透過在一些人身上獲得額外的突變而轉變為急性骨髓性白血病。而這一項釋出在Science上的新研究，就模擬了唐氏患兒從TMD/TAM發展到白血病的全過程。
圖3： 唐氏綜合徵患兒白血病發生的細胞來源
該研究發現與正常人的造血幹細胞和祖細胞（HSPC）相比 ，唐氏患兒的HSPC在體外增殖減少，同時並不能在人源化小鼠模型中產生明顯瘤塊，且連續增殖能力降低。同時，作者提出，TMD/TAM雖然是由21號染色體的異常引起的，但這種異常並不能導致長期造血幹細胞 （LT-HSC）的突變，僅在LT-HSC中出現GATA1基因突變時，才會導致ALL的發生。
但值得注意的是，在研究人員人為敲除cohesin基因後，這種有GATA1基因突變累積導致的ALL就自發消退了。同時研究人員確定了一種分子機制——在21三體綜合徵模型中，存在3種可誘發白血病前期miRNA ，分別為miR-99a、miR-125b-2和miR-155。當這3種RNA同時過表達在正常二體 LT-HSC 中，可誘導正常的LT-HSC出現譜系分化、自我更新能力改變、基因表達水平變化和，從而重現21三體樣的造血狀態。
另外，作者還確定疾病驅動相關的幹細胞上獨特的表面標誌物——CD117/KIT。在臨床前模型和環境中，使用小分子CD117/KIT抑制劑可靶向識別並消除白血病前期致病幹細胞，以防止它們進展為急性白血病。
寫在最後
實際上，目前並沒有可預測從白血病前期發展為 ML-DS的有效分子標誌物，唐氏患兒出現白血病症狀多使用阿糖胞苷治療，這種這種療法並不能有效阻止疾病的進展。儘管 ML-DS患者對標準化療的反應普遍良好，但對於難治性或複發性疾病的患者來說，疾病結局令人沮喪，其總生存率低於 20%。有專家認為，靶向藥物——小分子CD117/KIT抑制劑如若能在臨床上取得勝利，將是唐氏患兒癌症治療領域的重要轉折點。
參考資料：
1。 Bull， M。J。， Down Syndrome。 New England Journal of Medicine， 2020。 382（24）： p。 2344-2352。
2。 Hasle， H。， I。H。 Clemmensen， and M。 Mikkelsen， Risks of leukaemia and solid tumours in individuals with Down‘s syndrome。 The Lancet， 2000。 355（9199）： p。 165-169。
3。 Brown， A。L。， et al。， Inherited genetic susceptibility to acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome。 Blood， 2019。 134（15）： p。 1227-1237。
4。 Labuhn， M。， et al。， Mechanisms of Progression of Myeloid Preleukemia to Transformed Myeloid Leukemia in Children with Down Syndrome。 Cancer Cell， 2019。 36（2）： p。 123-138。e10。
5。 Wagenblast， E。， et al。， Mapping the cellular origin and early evolution of leukemia in Down syndrome。 Science， 2021。 373（6551）： p。 eabf6202。