探尋CAR-T產品高價格背後的真相
注***本文所涉及專業部分，僅供醫學專業人士閱讀參考
● ● ●
2021年6月22日，復星凱特CAR-T細胞治療產品益基利侖賽注射液（又稱阿基侖賽，代號：FKC876）已正式獲得批准。2021年9月1日，藥明巨諾靶向CD19的CAR-T產品瑞基奧侖賽注射液（Relma-cel，商品名：倍諾達）已正式獲批。至此，我國已有2款CAR-T產品獲批上市。
你是否好奇CAR-T治療的全過程究竟會經歷什麼？瑞基奧侖賽上市後，我們有幸透過首批患者全程獨家的跟蹤報道，帶你近距離了解CAR-T療法的整個過程。
倍諾達（瑞基奧侖賽注射液）於2021年9月1日正式獲批上市，適應症為：經過二線或以上系統性治療後成人患者的復發或難治性大B細胞淋巴瘤，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤非特指型、濾泡性淋巴瘤轉化的瀰漫性大B細胞淋巴瘤、3b級濾泡性淋巴瘤、原發縱隔大B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和/或BCL-6重排（雙打擊/三打擊淋巴瘤）。
上海同濟大學附屬同濟醫院於近日開出了該產品的首批處方之一。值得一提的是，上海同濟大學附屬同濟醫院在CAR-T治療全程管理方面也有著十分豐富的經驗。本期內容為系列報道的第三個篇章——生產篇，跟隨小編的腳步一起走近CAR-T產品的生產、質控過程吧！
CAR-T治療全程管理：生產篇
患者單個核細胞採集完成後須立即送往工廠。CAR-T是“活的藥品”，你是否好奇它是如何被生產出來的？生產過程與傳統藥物相比有什麼區別？生產過程中如何把控CAR-T產品的質量？CAR-T產品放行需要符合哪些標準？
對此，我們藉助該例患者的CAR-T產品生產，走進藥明巨諾蘇州工廠，實地記錄CAR-T產品生產過程，並採訪藥明巨諾MSAT生產科學與技術部和質量控制部工作人員為我們做詳細講解。
藥明巨諾生產相關人員採訪影片
1
CAR-T產品是如何被生產出來的？
▌ CAR-T產品的生產工藝有哪些環節？
“工廠對接收的單採產物APH進行唯一識別碼JWIN的資訊核對及運輸過程溫度監控的確認，經質量部門的現場稽核後放行至生產環節。生產操作包含6道工序，即分選、啟用、轉導、擴增、收穫、包裝。”藥明巨諾 MSAT生產科學與技術部工作人員介紹。
1)分選和凍存：
用細胞分選儀對單採產物APH進行T細胞分選純化，藥明巨諾的工藝能夠將T細胞的純度提高到99%，以保障後續工藝的穩健性。純化的中間產物會經過程式降溫儀降溫，儲存於氣相液氮罐，準備進入後續生產工藝。
2)啟用：
技術人員從液氮罐中取出中間產物後，加入啟用磁珠，完成T細胞啟用，並置於二氧化碳培養箱進行啟用培養。
3)轉導：
啟用後的T細胞完成慢病毒載體的CAR轉導。慢病毒可以轉導分裂期及非分裂期細胞，轉導效率高。其次從整合偏好性角度，慢病毒偏好整合非編碼區，相對安全。
4)擴增：
轉導後的T細胞接種於生物反應器進行擴增工序，生物反應器採用封閉式自動化的動態擴增體系，以實現密閉生產環境及動態過程監控，灌流模式培養也比較有利於細胞增殖。整個擴增工序大概在5天左右。
5)收穫：
擴增使CAR-T細胞達到收穫標準後進行收穫工序。收穫標準包括活細胞數、轉導效率、體外效價、T細胞純度。收穫工序包括清洗、去磁珠。
6)分裝：
在生物安全櫃內完成（A級操作環境，確保無菌操作），分裝的CAR-T產品被保存於氣相液氮罐中，放行質檢合格後通知臨床做回輸準備。
▌ 生產質量管理規範（GMP）體系下，CAR-T產品生產和傳統藥物相比，有哪些不同？
作為個體定製的T細胞產品，由於起始原料是“活細胞”，CAR-T產品的生產過程顯著區別於傳統藥物。
“首先，每個患者的CAR-T細胞均作為單獨批次進行生產；其次，在生產製備過程中，在工廠的設計和佈局下，需要透過多元化電子系統，保證產品的唯一性及可追溯性；第三，由於CAR-T產品的原料是‘活細胞’，所以在整個生產製備過程中，要保證全程無菌。”藥明巨諾MSAT生產科學與技術部工作人員介紹道。
▌ CAR-T產品生產需要多長時間？生產成功率大概有多少？
CAR-T產品的製備週期包括生產製備、質量控制和放行質檢。由於患者疾病情況不同，細胞擴增的時間存在較大區別，CAR-T細胞的生產週期也因人而異，但通常是3~4周左右。
“從首個臨床Ⅱ期試驗開始至2021年5月，藥明巨諾共計生產了約92個批次的瑞基奧侖賽注射液，其中91個批次保持成功，成功率達99%。”藥明巨諾MSAT生產科學與技術部工作人員介紹道。
“質量源於設計（QbD），工藝決定產品（Process is the Product）
”
，這句話道出了CAR-T生產的特殊性。“質量源於設計”，在早期的生產工藝開發時，企業需要明確關鍵工藝控制點，制定合理的控制策略和生產工序。“工藝決定產品”，CAR-T產品是“活的藥品”，起始原料（患者單採產物）差異性大，生產工藝要有能力控制、縮小由起始原料變異性帶來的批間差異，用穩健的工藝生產出高純度/高合格率的CAR-T產品。
下面我們進一步採訪了藥明巨諾質量控制部的兩位工作人員，帶大家瞭解CAR-T產品生產中的質量控制。
CAR-T產品的質量控制不僅僅體現在最終的放行質檢，更需要全過程的工藝控制和工藝監測。
2
CAR-T產品的質控和放行
“接收樣本是進行CAR-T產品質控的首個環節，目前實驗室已經建立了一套樣品接收流程，實驗室相關人員需根據接收流程核對樣品的關鍵資訊，確定資訊無誤後接收樣品，從而開啟後續檢測工作。”藥明巨諾質量控制部工作人員說。
▌ 千錘百煉：一個批次的生產，從原輔料到終產品，要經歷100餘道質檢程式
生產過程中，會對細胞的關鍵引數，如細胞活率、細胞數、細胞表型等進行監測。對於終產品，需按照國家批准的質量標準進行全面檢測，包括一般理化專案、安全專案及有效性專案。其中，安全專案主要包括無菌支原體等，有效性專案主要包括細胞活率、CAR轉染率和體外效價檢測等。
經過專業培訓並透過考核的質量人員會對生產及檢驗過程進行全面稽核，確保產品工藝及產品質量符合產品質量標準及GMP法規要求。一個批次的CAR-T產品生產，從原輔料，到產品過程監控，直至最終產品放行，需要經歷100餘道質控質檢。
▌ 快速檢測技術助力產品快速放行，使患者更快接受治療
藥明巨諾制定了嚴格的放行標準，放行需在轉染率、體外效價、T細胞純度、細胞活率、細胞基因組載體複製數、殘留磁珠、微生物、細菌內毒素等上達到合格標準。還在傳統檢測技術基礎上開發了快速檢測技術，如無菌檢測技術，從而使得患者能夠儘快接受治療。
通過了解CAR-T產品的製備和質控過程，想必您對CAR-T療法已經有了更深層次的認識。後面我們將帶您走進CAR-T治療全流程的回輸過程——CAR-T產品生產成功後被運輸回醫院，在醫院端的回輸過程和回輸後臨床管理。
- End -
*該資訊僅作醫學和科研參考，不建議以任何與您所在國家所批准的處方資訊不符的方式使用本產品，本材料僅供醫療衛生專業人士使用。
— END —
幹細胞者說
- 科普 情懷 責任 -