醫脈通導讀
本項研究是迄今為止探討抗精神病藥相關惡性綜合徵（NMS）死亡預測因素的規模最大的系統綜述及定量分析，共納入683例NMS個案，其中52人死亡。
本項研究提示，未停用抗精神病藥與NMS死亡密切相關；當NMS患者存在呼吸異常，嚴重高熱，和/或年齡較大時，死亡風險均顯著升高，須高度警惕。
研究同時顯示，抗精神病藥劑型（口服 vs。 長效針劑）與NMS死亡無顯著相關性。考慮到長效針劑相比於口服劑型的一系列優勢，長效針劑仍應視為簡化治療方案及解決治療不依從問題的理想選擇。
目前，一線抗精神病藥的總體安全性及耐受性良好，但治療過程中仍不可高枕無憂。例如，惡性綜合徵（NMS）是一種與多巴胺D2受體阻斷劑（尤其是抗精神病藥）相關的罕見不良事件，患者多表現為肌強直、精神狀態改變、高熱及自主神經功能紊亂等，也可能表現不典型，嚴重時可能致死。
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得益於早期識別、及時停藥及對症支援治療，近年來死於NMS的患者數量較前減少，但仍偶有報告。由於NMS屬於特異質反應，且發病率很低，探討NMS死亡預測因素的長期前瞻性研究很難開展。在這一背景下，個案報告提供的患者資料或可帶來重要的臨床啟示。
研究簡介
8月6日，美國Zucker Hillside醫院Daniel Guinart及其合作者於Acta Psychiatr Scand。（影響因子 6。390）線上發表了一項系統綜述及基於患者水平資料的meta分析，對NMS死亡的預測因素進行了探討。該研究是迄今為止探討此課題的規模最大的系統綜述及定量分析。
2018年10月9日至2020年5月30日，研究者對Medline、Embase等主流資料庫收錄的NMS英文個案報告及病例集進行了檢索，要求患者年齡18-65歲；作者指出，器質性疾病可表現出類似NMS的症狀，而設定65歲的年齡上限旨在儘可能排除此部分誤診患者。除此之外，NMS診斷不明確、抗精神病藥用於治療非精神科狀況、蓄意過量使用抗精神病藥的個案報告也被排除在外。
研究主要轉歸為死於NMS。研究者比較了死亡組與存活組的一系列特徵，包括社會人口學特徵，抗精神病藥類別、劑量、劑型，聯用藥物，以及NMS嚴重度、首發症狀、最後消失的症狀、NMS干預手段等，並使用多變量回歸分析探討了NMS死亡的預測因素。資料提取及分析過程詳見原文。
研究結果
本項研究最終納入了683例NMS個案，中位年齡36歲（四分位距26， 48），男性62。1%，白人53。2%；最常見的診斷為精神分裂症（43。2%），中位病程10年（四分位距3， 20）。52人（7。6%）死亡，631人（92。4%）存活。
社會人口學特徵及診斷
無論性別（p=0。9829）、種族（p=0。4843）、地區（p=0。8542）、個案發表年份（p=0。6302）還是病程（p=0。1602），死亡組與存活組均無顯著差異。
死亡組的緊張症診斷比例較存活組高（5。8% vs。 0。8%； p=0。0001），雙相障礙診斷比例較存活組低（15。4% vs。 20。1%， p=0。0431）。其他主要及次要診斷的分佈無顯著組間差異。
抗精神病藥
683名NMS患者的1，075例抗精神病藥處方中，96例（8。9%）被視為與死亡相關。其中，65例（67。7%）為第一代抗精神病藥口服劑型（FGA-OAPs），18例（18。8%）為第二代抗精神病藥口服劑型（SGA-OAPs），12例（12。5%）為第一代抗精神病藥長效針劑（FGA-LAIs），1例（1。0%）為第二代抗精神病藥長效針劑（SGA-LAI）。
死亡組使用第一代抗精神病藥的比例顯著高於存活組（80。2% vs。 65。9%， p=0。0053），使用第二代抗精神病藥的比例顯著低於存活組（19。8% vs。 34。1%， p=0。0043）。
彙總全部抗精神病藥後，死亡組的氯丙嗪（CPZ）等效劑量顯著更低（p=0。0053）。這一結果受FGA-LAIs（p=0。0040）及FGA-OAPs（p=0。0491）的驅動。
單變數分析中，抗精神病藥劑型（口服 vs。 長效針劑， p=0。2413）、類別（第一代 vs。 第二代， p=0。0638）、藥物數量（單藥 vs。 多藥， p=0。2631），以及肌注（p=0。7004）及靜脈（p=0。6495）給藥，與NMS死亡均無顯著相關性。
聯用藥
就藥物類別而言，聯用心境穩定劑（p=0。0519）、抗膽鹼能藥物（p=0。9512）、抗抑鬱藥（p=0。9185）、苯二氮䓬類藥物（p=0。1036）與NMS死亡均無顯著相關性。
絕大部分具體藥物同樣與NMS死亡無關，如鋰鹽（p=0。6073）及其劑量。僅有的例外為託吡酯（p=0。0236）、丙米嗪（p=0。0356）、氯氮䓬（p=0。0005）、氟西泮（p=0。0001）；這四種藥物在死亡組中的使用比例更高，但樣本量極小，解讀須謹慎。
NMS臨床表現
死亡組及存活組最常見的首發表現均為錐體外系症狀（EPS， 34。0%），其次為高熱（30。0%）。異常實驗室指標（3。7%）及肌酸激酶升高（3。2%）是最罕見的首發表現。
單變數分析中，死亡組以自主神經功能紊亂為首發症狀的比例顯著高於存活組（36。5% vs。 23。9%， p=0。0433）。最後消失的症狀方面，死亡組與存活組之間無顯著差異。
死亡組的精神狀態改變較存活組更嚴重（Francis-Yacoub量表中位得分8 vs。 4， p=0。0001），高熱更嚴重（16 vs。 8， p=0。0001），收縮壓（0 vs。 1， p=0。0032）及舒張壓（0 vs。 1， p=0。0353）更低。值得注意的是，死亡組呼吸急促及呼吸改變較存活組更多見且嚴重（61。5% vs。 25。8%， p=0。0001）。
總體而言，死亡組的NMS臨床表現較存活組更重（中位得分32 vs。 23， p=0。0005）。
NMS治療手段
單變數分析中，死亡組停用抗精神病藥的比例顯著低於存活組（37。3% vs。 66。7%），但兩組從症狀出現至開始治療的間隔並無顯著差異。
藥物治療方面，促多巴胺能藥物，主要為溴隱亭（n=190， 27。8%），是最常用的藥物干預手段（n=234， 34。3%），死亡組與存活組的使用無顯著差異（p=0。8042）。抗膽鹼能藥物及肌松劑（n=221， 32。5%）的使用頻率也較高，死亡組使用較存活組更多（50% vs。 31。1%； p=0。0051）；此類藥物中最常用的是丹曲林（n=164， 24。0%）。
苯二氮䓬在兩組中的使用無顯著差異（28。9% vs 31。9%， p=0。6539）。使用較多的苯二氮䓬為地西泮（n=89， 13。0%）和勞拉西泮（n=79， 11。6%）。
電休克使用較少（n=75， 11。0%），死亡組與存活組無顯著差異（p=0。2111）。抗生素（42。3% vs。 17。0%， p=0。0001）及其他治療（46。2% vs。 25。5%， p=0。0013）在死亡組使用更多，但抗凝治療無顯著差異（3。9% vs。 3。3%， p=0。8422）。
單變數分析中，死亡組被收入ICU（38。5% vs。 20。6%， p=0。0028）、插管（26。9% vs。 11。9%， p=0。0020）、血液透析（13。5% vs。 3。2%， p=0。0003）的比例顯著高於存活組。
死亡預測因素
多變數分析中，以下四個因素可獨立預測NMS死亡：
▶ 未停用抗精神病藥（OR=4.39, 95%CI=2.14-8.99; p
▶ 存在呼吸異常（OR=3.54, 95%CI=1.71-7.32; p=0.0004）
▶ 嚴重高熱（>39.0℃/102.5℉, uOR=1.30, 95%CI=1.16-1.46; p
▶ 年齡較大（每增加1歲, OR=1.05, 95%CI=1.02-1.07; p=0.0014）
即便是在單變數分析中，抗精神病藥劑型（口服 vs。 長效針劑）及類別（第一代 vs。 第二代）也與NMS死亡無顯著相關性。
臨床建議
儘管僅依賴個案報告及病例集的資料，但本項研究已經是迄今為止探討NMS死亡預測因素的規模最大的系統綜述及定量分析。作者基於現有結果指出，及時停用抗精神病藥對於降低NMS死亡率至關重要；當NMS患者存在呼吸變化，嚴重高熱，和/或年齡較大時，死亡風險較高，須引起重視。
作者同時強調，儘管抗精神病藥長效針劑不能像口服劑型那樣立即停用，但結果也明確顯示，抗精神病藥劑型與NMS死亡無顯著相關性。考慮到長效針劑相比於口服劑型的一系列優勢，包括全因停藥、復發、入院、死亡風險降低等，長效針劑仍應視為簡化治療方案及解決不依從問題的理想選擇。
文獻索引：Guinart D， Misawa F， Rubio-Lorente JM， Pereira J， de Filippis R， Gastaldon C， Kane JM， Correll CU。 A Systematic Review and Pooled， Patient-Level Analysis of Predictors of Mortality in Neuroleptic Malignant Syndrome。 Acta Psychiatr Scand。 2021 Aug 6。 doi： 10。1111/acps。13359。 Epub ahead of print。 PMID： 34358327。