讓我們從 2020 年說起。

2020 年 12 月，奧希替尼在美國獲批新適應症，可用於特定基因型別 NSCLC 肺癌的輔助治療；

2021 年 4 月，我國也獲批了奧希替尼可一線用於腫瘤切除術後的輔助治療，可以降低 83% 疾病復發和死亡。

這是一個非常令人鼓舞的結局，然而，醫生們則不那麼樂觀。因為，靶向藥用上的那一天，就是醫生們擔憂的開始。

擔憂什麼？

耐藥。

耐藥（獲得性），是進化的結果，是生物受到壓力後演化出來的「求生機制」

致癌驅動基因突變的發現導致了靶向治療的發展，非小細胞肺癌（NSCLC）是這種情況下精準醫學的範例。但不幸的是，大多數針對驅動癌基因的靶向治療的臨床反應幾乎總是暫時的，對這些藥物的

獲得性耐藥總是會出現

。

這是因為，靶向藥打擊了癌細胞發生發展的一條通路，這只是暫時的，那麼癌細胞在沉寂數個月之後又會探索出新的通路，靶點也會發生改變，因此幾乎所有的靶向藥都會隨著時間逐步出現耐藥。

而，一旦耐藥，篩選下來的癌細胞將更加頑固。當然，還有一部分患者，耐藥的原因是原發性耐藥，也就是本身就攜帶有罕見的耐藥基因。

科學家已經探明瞭幾種常見和罕見突變會影響 solvent front、管家基因殘基、啟用環（the activation loop，以及 DFG motifs，這些突變都會導致由於空間位阻而阻止藥物結合（

圖 1

）。

圖 1. 已識別的不同罕見驅動基因的獲得性突變（加入了 EGFR 和 ALK，便於比較）

幸運的是，目前在 EGFR 和 ALK 突變患者中耐藥疾病的成功臨床管理的指導下，已經確定或專門設計了新一代抑制劑來對抗不斷髮生的耐藥性。

圖 2

總結了針對每個驅動基因最常見的獲得性突變的一組抑制劑的臨床前和臨床資料。

圖 3

總結了靶向治療在 ROS1-、MET-、RET-、HER2- 和 BRAF 突變的肺癌中的臨床療效比較。

圖 2. 針對每個驅動基因最常見的獲得性突變的一組抑制劑的臨床前和臨床資料。

圖 3. 靶向治療在 ROS1-、MET-、RET-、HER2- 和 BRAF 改變的肺癌中的臨床療效比較。圖中的每個圓圈代表指定的靶點抑制劑在患者中針對每個特定罕見驅動基因的療效（用不同顏色表示）。

耐藥問題是靶向治療的終極問題

無論是罕見靶點人群，還是因為罕見靶點導致的 EGFR 或 ALK 陽性耐藥人群，都是科學家們不斷髮現的新戰場，在這些新戰場上，只有設計更高效的打擊靶點的藥物，以及治療策略，延緩耐藥，才能給患者帶來更多生的希望。

那麼在靶向藥和獲得性耐藥性的不斷博弈中，當前 NSCLC 的靶向治療面臨哪些困境？有哪些希望？各類靶向治療的現狀和前景又如何？

聚焦 2021 CSCO 大會，關注與 NSCLC 靶向藥耐藥和罕見靶點相關 topics，參與互動。

內容策劃：ATCG

內容稽核：ATCG

題圖來源：出自文獻

參考文獻

Nokin MJ， et al。 Targeting Infrequent Driver Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer。 Trends Cancer。 2021 May；7（5）：410-429。