▎藥明康德/報道

古往今來，人類對夢想的描畫，總少不了陽光與春色。而從第一縷陽光照射在遠古的地球，到如今繽紛絢爛的生態圈已然蔚為壯觀，暗藏於光反應之中的能量，始終與微生物、綠葉、土壤、海洋和大氣相伴。

源自恆星核聚變的光芒，不僅照亮了動物視野中的奧妙乾坤，更成就了以光合作用為基石的生態系統。

19世紀以來，光合作用的反應步驟和神秘機制，在科學家的實驗和觀察中不斷揭開神秘的面紗。上世紀初，渴望師法自然的學者們開始大膽暢想光化學的未來。百年彈指而逝，

光化學應用範圍也早已不侷限於人造光合作用，

而是觸達生活、工業的方方面面：

材料學、環保、生命科學、合成化學、光療、光電半導體等無所不及。

在有機化學合成領域，

光氧化還原催化反應也已經從實驗室的神秘理論，一躍成為高效、綠色構建化學鍵的強有力反應體系，更可能為未來製藥模式醞釀變革式創新

。如果說許多重要的科學發現，都始於靈光乍現的瞬間，那麼光氧化還原催化的反應體系橫空出世，緣起於怎樣的靈感與光芒？2019年，藥明康德的大師講堂迎來了該領域的著名學者——普林斯頓大學David MacMillan教授，讓我們透過這場別開生面的對話，走進光量子的異次元空間。

師法自然的可見光催化：綠色化學新曙光

從牛頓提出光由粒子組成的假說，到胡克、惠更斯的光波理論先承後續，科學界對於光本質的爭論持續了兩百餘年。直到上世紀初，普朗克提出量子理論，愛因斯坦繼而用光電實驗證明光子的能量、動量和質量，人們終於開始熟知和接受光的波粒二象性學說。之後人們更逐步發現，

相較於熱力學反應，光源照射能更精準地激發原子層面的電子軌道躍遷，

和分子層面的光解、內重排、聚合和光敏反應。

“在有機化學合成中，人們最早使用紫外光作為光源，但其能量過於強烈，導致反應物化學鍵極易斷裂，難以實現精準調控，且反應產率低。所以紫外光作為光源，只是光反應停留在理論層面的能量源。”百思難解的謎題如何破解？多年來，專注於有機合成化學的MacMillan教授將目光轉向了自然界的水體光解，以及包括太陽能電池在內的無機物光反應。“如果說

紫外光是一盞雲霄飛車，會讓你瞬間上天入地；自然光水解和無機物反應中的可見光，則恰似一架溫柔的電動扶梯

，

將你精準送達目的地。

”於是團隊大膽採用家用節能燈照射釕催化反應燒瓶，原先不少以失敗告終的新型反應不僅得以實現，而且反應產率和純度都大大提升。

2008年，MacMillan教授團隊在《科學》雜誌上發表論文，報告了

第一例以可見光為光源的光催化醛α 位不對稱烷基化反應，透過單電子轉移策略產生有機自由基，為有機合成反應打開了新大門。

之後大家更發現可見光催化的氧化還原理論可以應用於多類反應。“其實我很早就確信，如果最終無法使用普通的家用光源，很多催化劑和反應原材料將會無人問津。而事實也證明，熱力學反應對所有底物均衡加熱，可見光催化反應則是靶向瞄準於特定的微觀粒子。從此

我們可以透過單步反應，實現許多過去不敢想象的分子合成夢想，徹底改變許多原料藥、中間體的合成方式

。“

巧合的是，威斯康星大學麥迪遜分校Tehshik Yoon教授團隊在同一天，也在頂尖化學期刊《JACS》上發表研究，介紹了一種使用光和含釕催化劑進行另一種化學反應的方法。2009年，密西根大學Corey Stephenson教授則發現了另一種基於光氧化還原催化的反應。靈光乍現的瞬間，不期而遇。

2019年4月16日，藥明康德邀請到三位光化學專家——普林斯頓大學MacMillan教授、威斯康星大學麥迪遜分校Tehshik Yoon教授（MacMillan教授曾是他的博士導師）、密西根大學Corey Stephenson 教授蒞臨大師講堂，為聽眾帶來一場光化學的知識盛宴。

光氧化還原催化：探秘點石成金的魔法

之後MacMillan教授團隊再接再厲，

將光氧化還原催化反應與過渡金屬催化結合

。過去相關領域的某些原材料成本高昂、且反應路徑繁瑣，毒性較大的原材料在醫藥行業的使用與發展也會受到限制。MacMillan教授團隊透過研發推廣全新技術體系，提升了該類反應的安全性、經濟性，包括

羧酸、醋酸、酒精等在內的廉價基礎原料，從此可以在室溫、可見光催化下被“點石成金”

。“比如透過鎳催化羧酸化合物的脫羧芳基化，可以把自然界廣泛存在的氨基酸原料轉化為藥物分子；成功率最高和應用最廣泛的親電試劑交叉偶聯反應，可以把芳香滷代物和烷基滷代物高選擇性地分別活化並脫滷形成碳-碳單鍵；而透過銅催化可以實現一系列含氮親核試劑的烷基化，這一點經典取代反應很難做到。”

在MacMillan教授團隊的研發基礎上，可見光氧化還原催化反應近年來實現了突飛猛進的發展，高效專一的催化劑、定製儀器和反應型別逐漸增多。這類反應的優勢，包括

光致激發態催化劑可同時作為氧化劑和還原劑

，克服了某些傳統反應中單一的催化劑職能；另外透過

多催化物策略，可產生兩個以上互相獨立、又相互影響的催化物體系，

既可實現多底物啟用，又可防止過分活躍的反應物產量過高；更為關鍵的是，有機反應中的

光催化劑被可見光激發，可較長時間處於高活性激發三重態，

可增強反應物對光照的吸收效率，使過去難以實現或不為人所知的金屬催化合成成為可能。

“光氧化還原催化反應的另一大優勢，還在於

其為產生自由基的理想方式

。”自由基化學近三十年興起，由於共價鍵斷裂之後形成的自由基只攜帶一個電子，既可以充當氧化劑也可以充當還原劑，所以自由基中間體路徑成為廣受青睞的複雜級聯反應方法，也是當今幾乎所有重要的化學課題組的研究專案之一。傳統的化學反應不能產生足夠的自由基；另外，在光化學應用普及之前，不少反應需要使用具有高毒性的氫化三丁基錫作為自由基引發劑，不適合製藥行業使用，而

可見光催化則能夠透過更加環保高效的方式，產生具有活潑化學性質的自由基。

MacMillan教授還談到：“我在2008年就來到過藥明康德講座，

為整個集團近年來光化學領域的進步感到振奮，包括藥明康德多個業務部門與合全藥業在內的化學團隊

，透過使用各種多樣化的光化學反應儀器，已累計完成上萬個光化學反應。” 藥明康德執行副總裁、首席商務官楊青博士表示：“光化學是藥明康德化學服務平臺上的新能力、新技術，我們完成的光化學反應數目已居於世界前列。公司的

化學團隊第一時間瞭解最新產業動態並及時升級硬體裝備，還自行設計並安裝了一些適合於實驗室小試和生產放大的管道流體光化學反應裝置，包括將光化學與流體化學技術結合自制的流體光化學儀器

，解決了光反應放大問題，並大大提升反應產率。光化學讓我們更有效地賦能客戶研發創新。”

全球“光速聯盟”總動員：光催化尖端科技前瞻

展望光氧化還原催化反應在未來的應用， MacMillan教授饒有興致地談到該技術對於小分子藥物骨架的變革前景。“由於芳香環的基礎研究與藥物合成實踐都非常成熟，當代許多小分子藥物骨架都始於芳香環。但

相對於芳香環的平面結構，立體、飽和烷基作為環狀母核，無疑將為化學藥研發、合成帶來更多可能性

。利用光催化技術，可以更好地促進烷基母核與不同的側鏈基團修飾混合。該製藥策略已經被某些大型跨國藥企採用，且不少苗頭化合物和先導化合物都具有良好的成藥前景。我認為未來5-10年，光催化有望促成小分子骨架合成的重要變革。”

除了反應底物之外，光化學科技也催生了許多高精尖、但便捷易操作的光照器械和反應器。MacMillan教授團隊首先基於牛頓冷卻定律對光照射能量進行測算，自行設計了優秀的光照系統；繼而從冷卻、攪拌、操作簡單等角度出發，透過LED燈下端安裝風扇、無刷電機稀土磁鐵、觸控式螢幕控制器改裝反應器，從而更好地調控LED功率，使燈光波長可調。透過考察醫藥領域常用的多種光化學反應，全新光化學反應器產率、速率具有非常明顯的優勢。MacMillan教授團隊還與大型跨國藥企的工程師團隊一同參與設計

標準化、規模化的光反應器，希望在未來進一步統一全球光反應器標準

。

“光化學為化學家和醫藥產業專家呈現了一個嶄新的世界，除了我專攻的方向，還有許多其他專業方向。它有望變革我們的製藥模式和化合物反應制備硬體體系。也許下一個挑戰就是工藝開發層面的運用，專家們正在探索研發製造更加優秀的流體光化學反應器。總之我相信只要科學家們不斷打破陳規，一定會有更遠大的理想、更奇妙的發現在前方等待著我們。”

參考資料：

1。 Photoredox Catalysis in Organic Chemistry， The Journal of Organic Chemistry。

3。 Photoaffinity labeling in target- and binding-site identification， Retrieved on April 2016， from https：//www。ncbi。nlm。nih。gov/pmc/articles/PMC4413435/