易碧雲 | 常德市第一人民醫院檢驗科
沈威 | 常德市第一人民醫院內分泌科
前 言
前幾日本院內分泌病區來了一個特殊的患者，他的血清磷水平在外院的檢測結果很高，以“高磷血癥”查因收住院，住院的前幾日經過各項相關檢查之後沒查出來血清磷水平高的原因，臨床常規的降磷治療無效，為此臨床也有些困惑，那麼到底怎麼回事呢？接下來我跟大家說道說道這個“高磷血癥”的故事。
案例經過
病史簡介：某男性患者，63歲，於5天前因“反覆右鼻出血3年，再發1天”於常德市某醫院住院治療，入院後完善相關檢查提示血磷升高（多次血磷7。03mmol/L-6。44mmol/L-7。64mmol/L，正常為0。85~1。51mmol/L），無心悸、氣促、頭暈，無多尿多飲，無四肢抽搐，無呼吸困難、無皮疹及瘙癢、無面板潰瘍，無噁心嘔吐等不適，患者為求明確高磷血癥原因，遂來我院就診，門診以“高磷血癥查因”收住我院內分泌科。起病以來，患者精神、食慾、睡眠可，大小便正常，體重無明顯變化。
查體：體溫36℃，脈搏85次/分，20次/分，神志清，查體合作，其他未見異常。
輔助檢查：外院影像學檢查（具體不詳）：1。右側上頜竇、雙側篩竇炎；2。鼻中隔向右偏曲，3。雙側下鼻甲肥大。雙腎低密度影：囊腫？建議複查或增強掃描，待刪其它，肝內小結石？鈣化？請結合臨床，甲狀腺掃描未見明顯異常，建議必要時進一步檢查。PTH、血鈣正常。
入院診斷：1。高磷血癥查因：甲狀旁腺功能減退？維生素D中毒？其他？2。鼻中隔偏曲；3。右側上頜竇、雙側篩竇炎。
4月6日查血清磷：腎功能：肌酐102umol/L，暫不考慮腎功能不全所致血磷升高；患者血鈣正常，未長期服用維生素D製劑，暫不考慮維生素D中毒；進一步完善PTH、肺部CT、骨密度、腫瘤標誌物等相關檢查，明確有無甲狀旁腺功能減退、腫瘤相關疾病；囑患者多飲水、低磷飲食。
4月7日查血清磷兩次分別為4。51mmol/L 、4。17mmol/L，PTH、FT4，TSH正常，腫瘤標誌物無異常，肝功能：球蛋白42。4g/L，白球比0。9。血常規、大便常規、尿常規無異常。
4月8日查血清磷4。08mmol/L，暫予以餐中口服鈣片降磷處理。
4月9日查血清磷4。72mmol/L
4月10日查血清磷4。66mmol/L，血清鈣2。46mmol/L，患者骨穿提示漿細胞比例升高，目前不排除多發性骨髓瘤可能，予以完善免疫五項及免疫固定電泳檢查，必要時請血液科會診協助診治，繼續予以補液降磷處理。
4月11日查尿本週蛋白陰性。
4月12日查血清磷4。26mmol/L，IgG34。3g/L。
4月14日查血清磷4。3mmol/L，k輕鏈10。30g/L，λ輕鏈0。52g/L，k/λ比值19。81。血清蛋白電泳：M蛋白27。7%；血清免疫固定電泳：提示IgG、k泳道發現異常單克隆條帶，單克隆免疫球蛋白型別為IgG-k型。經血液科會診，目前不排除多發性骨髓瘤，建議轉血液科治療。
4月16日查血清磷4。19mmol/L，血清鈣2。43mmol/L，轉血液科進一步治療。主要診斷：1。多發性骨髓瘤？2。高磷血癥查因：多發性骨髓瘤？告知家屬密觀病情變化，24小時陪護。
4月17日查血清β2-微球蛋白3。16mg/L，暫予以調節免疫等對症處理。
4月21日臨床電話反饋給檢驗科，該患者不明原因“高磷血癥”，而且臨床一般的降磷措施治療無效，該異常結果是否有可能是什麼原因干擾所致。檢驗科收到該反饋後，發現該患者疑診斷為多發性骨髓瘤，M蛋白佔比27。7%，IgG34。3g/L，查閱相關文獻資料，遂把該患者當日的生化血清標本用5%［1］（也有用20%［2，3］）的磺基水楊酸除蛋白後測得的結果報給臨床，血清磷實際為1。38mmol/L。
臨床重新調整診斷：1。多發性骨髓瘤；2。假性高磷血癥。之後該患者完善相關檢查後，繼續在本院血液科病區進行規範的多發性骨髓瘤病的治療。
臨床案例分析
該病例以“高磷血癥查因”收入本院內分泌科，臨床考慮最常見的病因是腎功能衰竭導致尿磷排洩減少，特別是當估計腎小球濾過率低於30ml/min/1。73m2時；其他主要原因還包括細胞溶解增強（如腫瘤溶解綜合徵、橫紋肌溶解）、甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退、維生素D中毒等［4，5］；補給磷酸鹽藥或使用含磷酸鹽的緩瀉劑和灌腸液也可導致高磷酸血癥［6-8］。
該患者無腎功能異常，沒有腫瘤溶解綜合徵導致的電解質紊亂，沒有典型的甲狀旁腺功能減退症患者的基本特徵（手足搐搦、低鈣血癥、高磷血癥、血清PTH減低，血清鹼性磷酸酶正常、尿鈣和尿磷排量減少）［9］，沒有長期服用維生素D製劑，沒有大量使用含磷酸鹽製劑等。
臨床給予“低磷飲食、口服鈣片”降磷治療方案也“無效”，所以懷疑該患者的“高磷血癥”有可能是由於實驗室某種因素所致的假性血清磷增高，於是把這些資訊反饋給檢驗科，最終檢驗科在實驗室現有的條件採取了相應的措施得到了該病例血清磷符合臨床的結果，給我們臨床醫師及時糾正診療方案提供了幫助。
檢驗案例分析
該病例以“高磷血癥”收入院，在臨床未找到病因之前，實驗室連續十多天檢測血清磷水平都增高，確實不常見，如果臨床不提示，我們作為檢驗科工作人員，很難主動去了解該病例的診斷治療情況。
在筆者的醫院很少有檢驗醫師參與臨床疑難病例的會診，畢竟，這不僅需要臨床醫師對檢驗醫師的相信和認可，同時也對對檢驗醫師提出更高的要求，需要檢驗醫師掌握一定的臨床知識，熟悉實驗室檢測專案的基本原理及其檢測干擾因素，當面對一些異常的臨床檢驗結果時，我們要從實驗室和臨床兩個角度綜合去解釋或者分析原因。
實驗室目前檢測血清磷採用的方法是紫外直接法，即磷酸鹽與鉬酸銨在酸性環境下生成還原磷酸鉬酸絡合物，引起在波長340nm處吸光度的上升，吸光度的變化與無機磷的含量成正比，試劑中含有的表面活性劑能夠防止血清中蛋白的沉澱［10］，以免引起吸光度的變化影響血清磷的檢測結果。
當臨床跟實驗室反饋該患者可能是一個假性“高磷血癥”時，我們注意到該病例的腎功能、血清鈣、血清PTH均正常，球蛋白水平增高，血清蛋白電泳發現有M蛋白，血清免疫固定電泳證實M蛋白為IgG-k型，推測可能是M蛋白對血清磷的檢測有干擾，透過5%磺基水楊酸除蛋白後重新測量血磷，結果降至了正常範圍。
也有的文獻報道用稀釋［11］或者用幹化學分析儀［12］來排除這種干擾。當然，如果有條件的話可以用原子吸收光譜法或者同位素質譜法（決定性方法）來確認血清磷的真實水平。
實際上，儘管該病例單克隆免疫球蛋白對紫外直接法檢測血清磷的干擾似乎是顯而易見的，但據報道［1］，並不是所有的單克隆免疫球蛋白增高都會造成血清磷的檢測結果也增高，大多數多發性骨髓瘤患者儘管總蛋白和球蛋白水平都很高，血磷依然保持在1。26±0。29mmol/L。
實驗發現［1］，往無機磷水平正常的樣品中新增40g/L的人血清白蛋白或者球蛋白時，前者不會對血清磷的檢測結果有影響，後者對血清磷的檢測結果造成的影響也在15%以內，所以推測部分多發性骨髓瘤患者出現假性“高磷血癥”可能跟這些患者血清中單克隆的免疫球蛋白的特殊理化特性有關。
針對透過5%的磺基水楊酸除蛋白後重測磷水平降低可以作兩種推測，推測一：血清磷增高的原因可能是因為高濃度的單克隆IgG在酸性條件下產生了沉澱干擾檢測過程導致血清磷假性增高，這種情況是不需臨床干預的；推測二，血清中高濃度的單克隆IgG結合了大量的無機磷成分［13］，隨著除蛋白被去除掉了。
也有病例報道［14］單克隆IgG結合了大量的無機磷，並且可能還具有一定的生理作用，因為血磷水平可負反饋調節25（OH）D3-1α-羥化酶系的活性，故血磷增高可抑制1，25（OH）2D3生成，檢測發現該病例血清鈣和PTH水平正常，而1，25（OH）2D3是降低的。所以，1，25（OH）2D3可能有助於鑑別真假“高磷血癥”。
知識拓展
血清中無機磷以磷酸氫鹽和磷酸二氫鹽兩種形式存在，是血液緩衝體系的重要組成部分，也是細胞內以及骨礦化所需磷酸鹽的來源。血清磷的水平受到甲狀旁腺素、降鈣素等激素的調節。兒童因為生長激素分泌較多，比成人血磷水平更高。
高磷血癥一般是指血清無機磷濃度高於1。51mmol/L，病理性因素包括腎臟排泌磷酸鹽能力下降（如腎功能衰竭導致的腎小球濾過率降低）、腎小管重吸收增加（如PTH缺乏或耐受）、肢端肥大症（高血清生長激素）、磷酸鹽製劑的使用導致磷酸鹽攝入過多、細胞內磷酸鹽大量轉運到血清中（乳酸酸中毒、呼吸性酸中毒、糖尿病酮症、橫紋肌溶解、血管內溶血等）。
除了上述單克隆免疫球蛋白可能會影響血清磷的檢測結果增高，也有實驗室其他方面的原因導致的假性“高磷血癥”，有文獻報道在長期冷藏的血清［15］和被重組組織纖溶酶原啟用劑汙染的血清［16］，用大劑量兩性黴素B脂質製劑治療［17-19］，被肝素汙染的標本［20］，溶血、黃疸、高血脂的標本［21］均導致了血清磷假性增高。這些都是我們實驗室工作人員需要了解和注意的。
案例總結
該案例其實是一個典型的因為實驗室的檢測結果誤導臨床診斷和治療的病例。當實驗室檢測血清磷水平異常增高，同時血清鈣和腎功能都正常時，我們要考慮是否可能是一個假的“高磷血癥”，這樣可以避免臨床醫師給予患者錯誤的干預和治療，因為口服磷酸鹽結合劑治療可導致真正的低磷血癥（如出現肌無力、代謝性腦病，甚至心力衰竭）［22］，這個假性“高磷血癥”同時也提醒多發性骨髓瘤病的可能。
總而言之，我們作為實驗室工作人員，我們的主要工作是為臨床提供可靠準確的實驗室結果，同時我們還需要努力增加自己的臨床知識，在臨床和實驗室之間架起一座溝通的橋樑，為了讓臨床更加地相信和認可我們實驗室的檢測結果，也為了我們實驗室的工作能夠更好地服務於臨床！
專家點評
點評專家：李萍副教授，湖南中醫藥大學第一附屬醫院醫學檢驗與病理中心
高磷血癥常見於原發性或繼發性甲狀旁腺減退症、假性甲狀旁腺功能減退症、腎功能衰竭所致磷酸鹽排出障礙、外源性攝入過多，偶見於腫瘤，罕見於多發性骨髓瘤。此外，血脂異常、黃疸、溶血等也可能影響血磷的檢測，導致血磷假性升高。
本案例以“反覆右鼻出3年，再發1天”為主訴就診的一例患者，經過血清蛋白電泳和骨穿活檢確診為多發性骨髓瘤，但一直存在的高磷血癥卻找不到原因。檢驗科工作人員透過與臨床醫生的密切溝通以及大量文獻調研最終考慮為免疫球蛋白M蛋白作為實驗室干擾因素所導致的假性高磷血癥，並透過縝密的實驗證實：當實驗室採用紫外直接法測定血磷時，透過使用5%磺基水楊酸可以消除M蛋白，從而使血磷的測定迴歸正常。
本案例是一個檢驗與臨床融合溝通的典型優秀案例，展示了檢驗醫生如何從不同的角度剖析問題的本質、找到問題解決方案的全過程，也凸顯了檢驗與臨床緊密溝通及交叉融合發展的重要意義和價值。檢驗醫生不僅需要有紮實的檢驗理論功底、需要熟悉瞭解臨床多方面的知識，還需要保持對異常結果強烈的探索欲和挖掘其背後原因的好奇心。本文書寫流暢、結構清晰、邏輯縝密，為同行提供了很好的借鑑作用。
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END
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編輯：徐少卿 審校：陳雪禮