最近，倫敦大學學院（UCL）領導的一個研究小組發現了寡聚腺苷酸合成酶 1 （ OAS1 ） 透過在小膠質細胞表達的轉錄網路中富集而導致阿爾茨海默病的風險，而OAS1基因的相關變異會增加出現嚴重Covid-19的可能性。

該發現於昨日（10月7日）發表在《Brain》上，論文名為“A genetic link between risk for Alzheimer‘s disease and severe COVID-19 outcomes via the OAS1 gene”。這一發現可能為這兩種疾病藥物開發的新靶點或追蹤疾病進展打開了大門，並且表明開發出來的治療方法可以用於這兩種疾病。此外，這一發現對其他相關的傳染病和痴呆症也有潛在的益處。

研究團隊使用來自 1313 名散發性阿爾茨海默病患者和 1234 名對照個體的基因分型，確認OAS1變體 rs1131454 與阿爾茨海默病風險增加有關。相同的OAS1基因座最近與 2019 年嚴重冠狀病毒病 （COVID-19） 結果相關，將這兩種疾病的風險聯絡起來。單核苷酸多型性 rs1131454（A） 和 rs4766676（T） 與阿爾茨海默病相關，rs10735079（A） 和 rs6489867（T） 與嚴重的 COVID-19 相關，其中風險等位基因與OAS1降低有關表達。分析來自阿爾茨海默病和 COVID-19 患者的骨髓細胞的單細胞 RNA 測序資料，研究團隊確定了包含干擾素 （IFN） 響應基因的共表達網路，包括OAS1，隨著年齡和這兩種疾病的增加，這些基因都顯著上調。在OAS1表達降低的人誘導多能幹細胞衍生的小膠質細胞中，顯示 TNF-α 與 IFN-γ 刺激的過度產生，表明需要OAS1來限制骨髓細胞的促炎反應。

此外，透過研究小膠質細胞和巨噬細胞表達的轉錄組，研究團隊發現了由干擾素反應途徑中的基因組成的遺傳共表達網路，包括OAS1和小鼠直向同源物Oas1a。在小鼠小膠質細胞中，該網路的表達隨著年齡和澱粉樣蛋白 β 病理而升高。等價的共表達網路也在患有阿爾茨海默病和輕度認知障礙的人的小膠質細胞和支氣管肺泡灌洗液 （BALF） 巨噬細胞中表達，其中該網路的表達隨著嚴重的 COVID-19 而升高。最後，研究團隊發現降低OAS1的表達在分化為小膠質細胞的人類誘導多能幹細胞 （iPSC） 中使用小干擾 （si） RNA，當用 IFN-γ 刺激時會導致過度的促炎反應。

總的來說，研究的團隊的資料支援阿爾茨海默病的遺傳風險與以OAS1為中心的 COVID-19 危重病易感性之間存在聯絡，這一發現對阿爾茨海默病和 COVID-19 的未來治療具有潛在影響，以及用於跟蹤疾病進展的生物標誌物的開發。

參考文獻：

Naciye Magusali， Andrew C Graham， Thomas M Piers， Pantila Panichnantakul， Umran Yaman， Maryam Shoai， Regina H Reynolds， Juan A Botia， Keeley J Brookes， Tamar Guetta-Baranes， Eftychia Bellou， Sevinc Bayram， Dimitra Sokolova， Mina Ryten， Carlo Sala Frigerio， Valentina Escott-Price， Kevin Morgan， Jennifer M Pocock， John Hardy， Dervis A Salih， A genetic link between risk for Alzheimer’s disease and severe COVID-19 outcomes via the OAS1 gene， Brain， 2021；

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