心衰是各種心血管疾病最後的戰場。目前，心衰的藥物治療已從“金三角”變成了為“四大支柱”，包括血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑。鑑於這四種藥物作用於不同的疾病路徑，因此建議患者迅速啟用這四種基礎藥物。

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專家表示，同時應用“四大支柱”（尤其是首診患者），將從根本上控制射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）的死亡和再住院人數。

問題出在哪裡？

儘管理論上認為快速、依次啟用這四種藥物有效，但在臨床實踐中並未進行過相關試驗。對於啟用的速度和順序目前也沒有達成共識。

在2020年美國心衰學會年會上，來自加利福尼亞大學洛杉磯分校的Gregg Fonarow博士首次提出，應儘快同時啟用這四種指南導向藥物（GDMT）。

然而，這種聯合用藥策略並未被研究過。新藥是在標準治療（通常是ACEI和β受體阻滯劑）的背景下進行驗證的，但還沒有一項試驗表明，與推遲所有治療相比，同時啟用這些治療的療效。

相反，所有關鍵試驗均採用了“分層方法”，為新型藥物鋪平了道路。Fonarow博士指出，在PIONEER-HF試驗中，服用β受體阻滯劑和MRA的患者隨機進行依那普利和沙庫巴曲纈沙坦治療，以探究沙庫巴曲纈沙坦的療效。SOLOIST試驗在已服用β受體阻滯劑、利尿劑和腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑的住院糖尿病和急性心衰患者中探究了SGLT1/2抑制劑索格列淨的療效。Fonarow強調，在這兩項試驗中，最初的30天內便顯示出獲益，且其獲益繼續增加。在這些試驗中有增量獲益，這樣應用是安全的，並且耐受性較好。

布萊根婦女醫院的Muthiah Vaduganathan博士在《柳葉刀》發表的一篇文章中指出，新型藥物是在不同的背景治療下研究的，同時應用的獲益尚未明確。對幾項關鍵性研究（EMPHASIS-HF：MRA；PARADIGM-HF：ARNI；DAPA-HF：SGLT2抑制劑）的分析提示，在長期常規護理的基礎上，聯合這三種藥物治療可將生存期延長6年，同時減少住院風險。

來自北卡羅來納州達勒姆杜克臨床研究所的Stephen Greene博士持同樣的觀點。其指出，最近HFrEF試驗的納入標準規定，患者應進行既往存在的、經批准的GDMT背景治療。

然而，Greene同樣指出，沒有證據表明背景治療能改變新型藥物的療效。已進行的亞組分析表明，無論患者是否進行ARNI和/或β受體阻滯劑治療，SGLT2抑制劑在降低死亡和住院的相對風險方面同樣有效。

如何啟用“四大支柱”？

在過去一年中，出現了一系列關於如何啟用這四種藥物的方案。Greene博士等建議患者在心衰住院首天啟用所有這四種藥物：低劑量的ARNI、β受體阻滯劑和MRA，標準劑量的SGLT2抑制劑。優先進行β受體阻滯劑的劑量滴定。這種治療策略尚未在隨機臨床試驗中驗證，但現有證據表明其獲益大於風險。

來自貝勒心血管研究所的Milton Packer博士及格拉斯哥大學的John McMurray博士在過去十年中牽頭了心衰領域的許多關鍵性試驗，他們建議患者在2-4周內全部啟用這四種心衰藥物，並在Circulation上提出了“三步走”策略，又在EUR J HEART FAIL進行了補充。他們建議，先同時使用β受體阻滯劑和SGLT2抑制劑，並在兩週內加用ARNI（若出現低血壓問題，則聯合用藥前單獨應用纈沙坦），之後再加用MRA。在四周內應用所有藥物，然後將藥物滴定至目標劑量。

2021年3月，來自英國利茲大學的Klaus Witte博士等在BMJ上提出了另一種策略。對於大多數患者，最好首先啟用低劑量ARNI和SGLT2抑制劑，在幾天後啟用低劑量β受體阻滯劑和MRA，之後再向上滴定。其表示，雖然有些專家認為首先應用β受體阻滯劑和SGLT2抑制劑或更為理想，但他們認為起用順序並不重要，重要的是在確診後的幾周內全部使用這四種藥物。

來自Hôpital Cardio-Vasculaire Louis Pradel的Nathan Mewton博士指出，雖然這些策略還沒有試驗資料的支援，但其認為所有患者均應服用這四種藥物，因為每種藥物都分別針對一種特定的病理生理途徑。

值得注意的是，許多呼籲在傳統藥物基礎上，更快地啟用新型藥物的聲音是來自關鍵試驗的牽頭者，他們更瞭解這些藥物及其獲益。

應用現狀

所有方案均認為，在臨床實踐中，HFrEF患者服用這四種藥物的比例仍較低。

Packer表示，無論進行多少試驗，編著多少指南，在國內或國際會議上進行多少講解，醫生還是沒有處方這些藥物。儘管研究者們花費了幾十年實踐尋找證據，證據水平也較高，但在臨床實踐中的使用率仍較低。

更糟糕的是，少數打算啟用這四種藥物的醫生動作太慢，他們需要6-9個月的時間來處方全這四種藥物。此外，儘管大部分醫生都認為這些藥物有效，但至少1/3的心衰專家不會改變他們在臨床實踐中的用藥方式。大多數醫生傾向於讓患者應用其熟悉的心衰藥物，以減少患者對用藥不良反應的恐懼。

指南如何說？

事實上，近期HFrEF指南中的大部分更新都是權宜之計。

《2021 ACC 心衰治療專家共識》沿用之前的用藥流程，即推薦在3-6個月內，主要根據用藥史（β受體阻滯劑、ACEI/ARNI、MRA，然後SGLT2）增加藥物。

《2021 CCS心衰指南》給出了最接近快速、同步的方法。其推薦在無禁忌證的情況下，儘快啟用這四類藥物，並進行滴定，在3-6個月內滴定至最大劑量。

《2021 ESC心衰指南》推薦，將ACEI/ARNI、β受體阻滯劑和MRA三聯療法作為HFrEF的基石療法。指南推薦SGLT-2抑制劑用於已進行其他三類藥物治療的患者，但並未提及加用時間。

Greene博士強調，在治療心衰時，我們應該有緊迫感，包括認識到藥物的獲益在起始用藥幾天或幾周內開始積累，任何延誤都可能使患者面臨死亡、心衰惡化和生活質量下降的風險。

“四大支柱”用藥阻礙

文獻和現實中的患者有很大差異。臨床實踐中，在獲得GDMT處方和維護方面均存在較大的障礙。其次，讓患者同時使用這四種藥物，用藥費用大幅增加，患者可能負擔不起。此外，臨床惰性也是阻礙“四大支柱”同時應用的一大問題。

我們相信心衰醫生可以更好地向患者和同行，特別是非專科醫生解釋心衰風險。Fonarow博士表示，首次心衰住院後100天內的死亡或再住院風險為50%，這是相當驚人的。

Greene博士認為，在入院時便應提醒患者，心衰相當嚴重，且有致命風險。猝死是穩定型心衰患者死亡的首要原因，因此即使患者症狀穩定，也面臨著較高的內在風險。因此，現在便是積極進行藥物治療的適當時機。

醫脈通編譯自：Shelley Wood。 Four Pillars， Fast？ Rapid Sequencing of HF Drugs Faces an Uphill Battle-There are growing calls to initiate the “foundational” HFrEF drugs as soon as possible， but strategies have never been tested。 TCTMD。 OCTOBER 08， 2021。

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