近日，在第44屆歐洲甲狀腺協會年會（ETA2021）上，來自米蘭大學格蘭達內分泌基金會Graves眼病中心的Mario Salvi教授圍繞“2021ETA-ATAGraves眼病管理指南”進行了精彩演講。
近幾年陸續出現了治療甲狀腺眼病（GO/TED）的一些新療法，但是新療法在治療GO/TED中的具體作用仍有待確定。為此，2021年美國甲狀腺協會（ATA）和歐洲甲狀腺協會（ETA）擬聯合發表一份共識宣告，以為臨床醫師提供實用的循證指導。內容主要包括：
臨床評估、轉診至專科中心的標準、治療適應證、專注於藥物治療和新療法的評估。
ETA-ATA眼病管理指南工作計劃
Mario Salvi教授首先簡要介紹了指南工作組的相關工作計劃：
1。對1990年至2021年發表的英文研究進行文獻檢索，檢索詞為“甲狀腺眼病”、“Graves眼眶病”、“Graves眼病”或“甲狀腺相關眼病”。
2。該工作組構建了一個詳細的副主題列表，其中包含大致的字數和參考文獻限制，並根據專業知識將主題分配到寫作小組，用於合作寫作。各節草案和相關建議已擬訂，並由整個工作組加以審查。
3。工作組對各成員建議進行了討論，雖然沒有根據證據的強度或質量進行正式分級，但在提出建議之前，考慮了這些因素。最終草案將由聯合主席正式確定，並由工作組批准。
4。兩個由患者領導的組織（Graves疾病和甲狀腺基金會、荷蘭甲狀腺組織）以及眼科協會將受邀審查最終草案。此外，共識宣告將釋出在ATA和ETA網站上，以徵求成員的意見和反饋，供工作組考慮並納入手稿中。
5。命名法：工作組一致選擇了描述詞“Thvroid Eve Disease”（TED），因為它是文獻中最常用的，對專家、學者、患者和公眾都有意義。
隨後，Mario Salvi教授介紹了指南包含的一些藥物和特殊適應證。特殊適應證包括：DON高危患者、糖皮質激素耐藥TED患者、合併妊娠期/肝病/感染COVID-19/傳染病/心血管病/糖尿病/慢性腎病的患者。藥物包括：環孢素（5mg/kg）聯合口服強的松vs口服強的松、環孢素（7。5 mg/kg）vs口服類固醇、口服糖皮質激素（GC）、靜脈注射糖皮質激素（IVGC）、黴酚酸酯聯合靜脈注射糖皮質激素、利妥昔單抗（RTX）、替妥木單抗、託珠單抗、安慰劑（隨機對照試驗）。
會上，Mario Salvi教授對指南中涉及的幾個主要藥物的臨床療效和安全性進行了重點講解。
一、利妥昔單抗
Mario Salvi教授團隊進行了一項雙盲、隨機試驗，比較利妥昔單抗（RTX）與靜脈注射甲基強的松龍（ivMP）對中重度活動性GO患者的療效。32例患者隨機分為兩組，兩組患者均進行了臨床活動評分（CAS）。如圖1所示，12周時，使用ivMP組CAS降至1。46±0。4，RTX組CAS降至1。3±0。4。16周時，使用ivMP組CAS為2。2± 0。4 ，RTX組CAS降至0。9±0。3 （P＜0。04）。20周時，使用ivMP組CAS為1。6±0。3 ，RTX組CAS降至0。5±0。2 （P＜0。01）。24周時，使用ivMP組CAS為2。3±0。5 ，RTX組CAS降至0。6±3 （P＜0。006）。
本試驗的結果證實，與ivMP相比， RTX對中重度活動性GO的治療效果更好。
圖1 從基線檢查到隨訪24周，接受ivMP或RTX治療的患者CAS的變化
Mario Salvi教授團隊在Graves眼病患者中亦進行了RTX的隨機對照試驗，以驗證該藥物的臨床療效和安全性問題。24周疾病總體改善（EUGOGO綜合得分）見圖2，在接受RTX治療的患者中，有9/15（60%）患者病情改善，5/15（33。3%）患者病情穩定，只有1/15（6。6%）患者病情惡化。而在接受ivMP治療的患者中，有6/16（37。5%）患者病情好轉，2/16（12。5%）患者病情穩定，但有8/16（50%）患者病情惡化（P=0。026）。結果表明，與標準類固醇治療相比，RTX組的疾病複發率顯著降低。
圖2 24周疾病總體改善（EUGOGO綜合得分）
為了瞭解利妥昔單抗隨機對照試驗（RCT）之間的差異，Mario Salvi教授考慮了以下因素：入選人群、藥物方案、使用的試驗方法等，然後比較試驗結果。Mario Salvi教授團隊觀察了2個試驗中接受RTX治療的人群，發現這2個人群中存在許多重要差異。例如，義大利患者較年輕，幾乎完全由婦女組成。與老年人相比，這些特徵都與對治療有較高反應的可能性有關。因此，從此角度來看，在美國試驗中接受治療的人群對治療反應度較低。另一個可以預測治療反應的因素可能是疾病的持續時間。試驗中，義大利開展的一項試驗招募人群平均只有4。5個月病程，而在美國的試驗中，患者的疾病持續時間幾乎延長了3倍。此外，還有一些影響因素會影響類固醇治療效果，具體見表1。
表1 兩個隨機對照試驗的人群差異
二、替妥木單抗
替妥木單抗是一種針對胰島素樣生長因子Ⅰ受體（IGF-1R）單克隆抗體。既往研究表明，在接受治療患者中，第24周42名接受替妥木單抗治療的患者中有29名（69%）產生臨床應答（P
三、託珠單抗
託珠單抗是一種重組人IL-6單克隆抗體，能夠與可溶解型和膜結合型IL-6受體特異性結合，抑制IL-6介導的訊號轉導。既往研究託珠單抗治療中重度皮質類固醇耐藥Graves眼病患者的結果表明，託珠單抗可顯著改善皮質類固醇耐藥GO的活性和嚴重程度。
總結
最後Mario Salvi教授進行了總結，如表2所述，利妥昔單抗治療後疾病複發率可以控制在0-6%，使用替妥木單抗治療後眼球突出減少（＞2mm）80%，使用託珠單抗治療疾病治癒率達87%。
表2 TED的免疫調節治療
期待2021ETA-ATAGraves眼病管理指南的正式釋出，以助力更多臨床治療。